Nedostatak kisele sfingomijelinaze (engl. acid sphingomyelinase deficiency, ASMD), poznat i kao Niemann-Pickova bolest tipa A, A/B i B, autosomno je recesivna lizosomska bolest nakupljanja, podskupina sfingolipidoza. Ovisno o kliničkoj prezentaciji razlikuju se infantilni neurovisceralni oblik (tip A), kronični visceralni oblik (tip B) i prijelazni oblik s neurološkim i visceralnim zahvaćanjem (tip A/B). Iako se radi o umjetnoj klasifikaciji, ona odražava kontinuum fenotipske varijabilnosti.

Prevalencija ASMD-a procjenjuje se između 0,22 i 0,6 na 100.000 stanovnika, no stvarna učestalost može biti viša zbog neprepoznatih blažih oblika. Noviji podatci iz probira novorođenčadi ukazuju na incidenciju do 0,79 na 100.000 živorođenih, što sugerira da bolest može biti poddijagnosticirana, osobito u manje izraženim kliničkim oblicima. (1) U Hrvatskoj se trenutačno prati pet pedijatrijskih bolesnika i jedan odrasli bolesnik s ASMD-om.

Manjak aktivnosti enzima kisele sfingomijelinaze dovodi do akumulacije sfingomijelina i drugih supstrata unutar lizosoma, osobito u hepatocitima, makrofazima, neuronima, stanicama glije mozga i plućima. Posljedične promjene uključuju upalu, poremećenu autofagiju i mitohondrijsku disfunkciju. Mutacije u genu SMPD1 (poznato je preko 600 varijanti) uzrokuju bialelni enzimatski manjak, bez jasne genotipsko-fenotipske korelacije.

ASMD ima širok spektar manifestacija, ovisno o tipu bolesti i dobi u kojoj se simptomi javljaju.

Infantilni oblik (tip A) karakterizira brzoprogresivno nakupljanje sfingomijelina u jetri, slezeni, plućima, koštanoj srži i središnjem živčanom sustavu. Prvi znakovi uključuju hepatosplenomegaliju vidljivu do trećeg mjeseca života, uz povišene transaminaze, koagulopatiju, ascites i poremećaje hranjenja. Djeca slabo napreduju, razvijaju respiratornu insuficijenciju i česte infekcije. Neurološki dominiraju hipotonija, gubitak refleksa i psihomotoričko nazadovanje. Većina djece ne preživi treću godinu. (2)

Kronični neurovisceralni oblik (tip A/B) karakterizira sporija progresija s očuvanim preživljenjem u odraslu dob. Hepatosplenomegalija varira, a moguće su fibroza jetre i plućna insuficijencija. U djece se često bilježe usporen rast i zrelost kostura, osteopenija te kontrakture. Neurološki se javljaju hipotonija, ataksija, epilepsija i kognitivne poteškoće.

Kronični visceralni oblik (tip B) je klinički blaži, s kasnijim početkom i dominantno visceralnim zahvaćanjem. Hepatosplenomegalija je varijabilna, a plućne promjene mogu dovesti do respiratorne insuficijencije. Neurološki simptomi prisutni su u oko 30% bolesnika, obično u kasnijem tijeku. Uobičajeni su usporen rast, zakašnjeli pubertet, osteopenija i dislipidemija (povišen LDL i trigliceridi, snižen HDL). (2)

Dijagnoza se temelji na sniženoj aktivnosti kisele sfingomijelinaze u leukocitima ili fibroblastima (<10% referentne vrijednosti) i/ili potvrdi dviju patogenih varijanti gena SMPD1 uz elevirane transaminaze, dislipidemiju, citološki ili bioptički nalaz Niemann-Pickovih stanica te pomoćne dijagnostičke metode koje uključuju određivanje lizosfingomijelina, hitotriozidaze i vakuola u limfocitima periferne krvi. (3) Uvođenje novorođenačkog probira potencijalno omogućuje ranu identifikaciju bolesnika i pravovremeno liječenje.

Olipudaza alfa (Xenpozyme®) prva je uzročna farmakološka terapija za ASMD. U tijeku je dogovor hrvatske nacionalne osiguravajuće kuće i nositelja odobrenja lijeka o stavljanju lijeka na listu lijekova u Republici Hrvatskoj (RH). Trenutno se bolesnici u RH liječe programom „milosrdne primjene“. U Hrvatskoj se terapija trenutno primjenjuje u četvero pedijatrijskih bolesnika. Kliničke studije pokazuju da terapija smanjuje volumen jetre i slezene, poboljšava plućnu funkciju, povećava broj trombocita i normalizira lipidni profil. (4) EMA i FDA odobrile su olipudazu alfa za dugotrajno liječenje visceralnih manifestacija ASMD-a. Odrasli bolesnici u Hrvatskoj zasad nemaju pristup liječenju. Potporna terapija za sada ostaje jedina opcija kod bolesnika kod kojih lijek nije dostupan, iako ne može zaustaviti progresiju bolesti.

Liječenje je indicirano kod bolesnika s intersticijskom bolešću pluća, hepatomegalijom s biokemijskim i histološkim promjenama, hipersplenizmom, trajnim citopenijama i teškom osteoporozom. Neurološki simptomi nisu kontraindikacija za početak terapije. (5) Praćenje uključuje evaluaciju organske funkcije, biokemijske markere bolesti te kliničku procjenu svakih šest mjeseci u referentnim centrima.

Klinička istraživanja i dosadašnja iskustva jasno ukazuju na djelotvornost liječenja olipudazom alfa u liječenju visceralnih obilježja bolesti ASMD-a. Liječenje olipudazom alfa dovodi do znatnog poboljšanja kvalitete života te smanjenja komplikacija u pacijenata kod kojih je terapija indicirana. Zasada je olipudaza alfa jedina terapijska opcija uzročnog liječenja nedostatka kisele sinfgomijelinaze. Od izrazite je važnosti naglasiti kako je nužno kontinuirano i unaprijed definirano praćenje bolesnika s nedostatkom kisele sfingomijelinaze u referentnim centrima za rijetke bolesti u svrhu poboljšanja kvalitete života bolesnika, sprječavanja razvoja komplikacija te procjene uspješnosti liječenja.

Nužno je podići razinu svijesti među kliničarima, unaprijediti dijagnostičke algoritme i osigurati dostupnost uzročne terapije svim bolesnicima u Hrvatskoj.