Korišteni su podatci iz prijava zaraznih bolesti Odjela za epidemiologiju zaraznih i kroničnih nezaraznih bolesti Nastavnoga zavoda za javno zdravstvo Primorsko-goranske županije. Prema Zakonu o zaštiti pučanstva o zaraznim bolestima, hripavac se obvezno prijavljuje nadležnoj epidemiološkoj službi, a podatci se prikupljaju u Nacionalnom javnozdravstvenom informacijskom sustavu. (14) Iz prijava su preuzeti podatci o datumu oboljenja, spolu, dobi, procijepljenosti i klasifikaciji slučaja u razdoblju od početka 2023. do 31. svibnja 2024. Klasifikacija slučaja temelji se na nacionalnoj definiciji zaraznih bolesti te se oboljele osobe vode kao: mogući slučaj (osoba koja ispunjava kliničke kriterije), vjerojatan slučaj (osoba koja ispunjava kliničke kriterije i ima epidemiološku vezu) i potvrđeni slučaj (osoba koja ispunjava kliničke i laboratorijske kriterije). Kliničke kriterije označava prisutan kašalj u trajanju od najmanje dva tjedna i najmanje jedan od sljedećih triju simptoma: paroksizmi kašlja, hripanje pri udisanju i povraćanje nakon kašljanja; ako je riječ o dojenčadi, u kliničke kriterije ubrajanju se apnoične epizode. Laboratorijski kriteriji podrazumijevaju detekciju nukleinske kiseline B. pertussis u kliničkom uzorku i/ili odgovor specifičnih antitijela. (11, 14)

Iz Zdravstveno-statističkoga ljetopisa Nastavnoga zavoda za javno zdravstvo preuzeti su podatci o cijepnim obuhvatima za primarno cijepljenje te za docjepne doze protiv hripavca od 2011. do 2023. godine. Primarno cijepljenje podrazumijeva cijepljenje trima dozama DTPa-IPV-Hib/hepatitis B cjepivom s navršenih dva, četiri i šest mjeseci života. Prvo docjepljivanje DTPa-IPV-Hib/hepatitis B cjepivom provodi se u djece s navršenih godinu dana života. Drugo docjepljivanje provodilo se do 2013. godine s navršene tri godine života, a nakon te godine do kraja 2024. godine drugo docjepljivanje se premjestilo u stariju dob, tj. nakon navršenih pet godina života (DTaP ili dTap, ovisno o dostupnosti). (12)

Kategorijske varijable prikazane su u apsolutnim i relativnim brojevima. Brojčani podatci prezentirani su aritmetičkom sredinom i standardnom devijacijom te medijanom i interkvartilnim rasponom (Q1–Q3). Za obradu analize trenda cijepnog obuhvata upotrijebljena je linearna regresija. Razina statističke značajnosti određena je s P<0,05. Podatci su obrađeni u programu Microsoft Excel 2016.

U ovoj epidemiji zabilježeno je 395 slučajeva hripavca. Oboljelo je 187 osoba muškoga spola (47,3%) i 208 osoba ženskoga spola (52,7%). Medijan dobi je 13 godina (Q1–Q3; 11–17), a prosječna dob je 19 godina (±16 standardna devijacija). Od hripavca su obolijevale osobe do 81. godine života. Epidemija je bila najučestalija u dobi od 10 do 14 godina (stopa od 1.457,1/100.000) (Table 1). Prijavljena su dva moguća (0,5%), 21 vjerojatni (5,3%) i 372 potvrđena slučaja (94,2%). Za vrijeme epidemije nije prijavljen niti jedan smrtni slučaj.

Od ukupno 395 oboljelih za njih 140 (35,4%) nema podataka o cijepnom statusu. Najslabije procijepljena bila su djeca mlađa od godine dana (njih 9; 88,9%). Najbolje procijepljene bile su osobe u dobi od 15 do 19 godina (58,9%) (Table 2).

Prva osoba oboljela od hripavca u Primorsko-goranskoj županiji razvila je simptome 10. srpnja 2023., a zadnja 22. travnja 2024. Najveći broj oboljelih zabilježen je u prosincu 2023. (N=178; 45,1%). Za vrijeme epidemije cijepljeno je 188 trudnica (Figure 3). Trudnice su cijepljene u rasponu od 20. do 39. tjedna trudnoće (medijan 32; Q1–Q3; 30–35).

U periodu od srpnja 2023. do kraja svibnja 2024. na Odjelu za epidemiologiju zaraznih i kroničnih nezaraznih bolesti Nastavnoga zavoda za javno zdravstvo Primorsko-goranske županije protiv hripavca dTaP cjepivom cijepljeno je 396 osoba (Figure 3) i potrošeno je 413 doza cjepiva. U sklopu protuepidemijskih mjera također je cijepljeno 26 zdravstvenih djelatnika te 100 kontakata novorođenčadi. Ostali su cijepljeni zbog drugih indikacija (putovanja, komorbiditeti, transplantacija krvotvornih matičnih stanica, nadoknada cijepljenja).

Od 2011. do 2023. opadaju cijepni obuhvati protiv hripavca. Najveći pad cijepnog obuhvata bilježi se za drugu revakcinaciju (y= -1,5731x + 94,517, p<0,05). Nakon 2019. godine cijepni su obuhvati za primarno cijepljenje i docjepljivanje protiv hripavca ispod 90% (Figure 4).

Od 2023. do sredine 2024. u zemljama Europske unije zabilježena je epidemija hripavca. Većina europskih zemalja, prema izvještaju ECDC-a, imala je najveći broj oboljelih početkom 2024., dok je u Hrvatskoj (55,4/100.000), Danskoj (20,7/100.000), kao i PGŽ-u epidemija dosegnula svoj vrhunac u studenome 2023. (Figure 3). (15) U tom izvještaju navodi se da je, za vrijeme epidemije, prijavljeno jedanaest smrtnih slučajeva dojenčadi zbog hripavca. (15) Susjedne zemlje poput Srbije i Bosne i Hercegovine također bilježe povećan broj oboljelih od hripavca (podatci tih zemalja nisu uključeni u izvještaj ECDC-a). U Srbiji je 2023./2024. potvrđeno 1.959 oboljelih i četiri smrtna slučaja u necijepljene djece mlađe od tri mjeseca. (16) U istom periodu u Bosni i Hercegovini zabilježene su 602 prijave hripavca. (17) Unatoč dostupnim cjepivima protiv hripavca i dugogodišnjoj implementaciji programa cijepljenja u razvijenim zemljama, kao i u Europi, javljaju se povremeno veće ili manje epidemije hripavca (15). Postoji nekoliko razloga (navedenih u nastavku teksta) zbog kojih se događaju epidemije hripavca, a dio tih razloga možemo preslikati i na ovu epidemiju u Republici Hrvatskoj, odnosno u PGŽ-u.

1. Primjena acelularnog cjepiva umjesto cjelostaničnog cjepiva. Zbog reaktogenosti cjepiva i neuroloških nuspojava koje su 1970-ih godina bile povezane s cjelostaničnim cjepivom (kada je broj oboljelih bio najmanji), u Japanu se 1975. godine privremeno obustavilo cijepljenje. (18) Sato i suradnici potom razvijaju acelularno cjepivo koje se prvi put primjenjuje u Japanu 1981. godine. (18) U sljedećim godinama većina razvijenih država počinje koristiti acelularno cjepivo, dok slabije razvijene zemlje i neke razvijene zemlje zadržavaju cjelostanično cjepivo ili pak koriste cjelostanično u kombinaciji s acelularnim cjepivom. (19) Poljska je jedna od rijetkih država u Europi koja koristi oba cjepiva; cjelostanično cjepivo za primarno cijepljenje, a acelularno cjepivo za docjepljivanje. (19, 20) Osim izraženijih lokalnih i sistemskih nuspojava (crvenilo, oteklina, induracija, temperatura i agitacija), uz cjelostanično cjepivo povezuju se i manje učestale reakcije kao što su: produženo plakanje, febrilne konvulzije i rijetko hipotoničko-hiporesponzivne epizode. (21–23) U svojemu izvještaju iz 2014. Svjetska zdravstvena organizacija navela je da su se krajem prošloga stoljeća encefalopatija i neke druge teže neurološke nuspojave i ishodi u djece neutemeljeno povezivali s cjelostaničnim cjepivom te je u izvještaju zaključeno da su oba cjepiva sigurna za korištenje. (24)

Acelularno cjepivo sadrži do pet proteinskih antigena u odnosu na cjelostanično, koje sadrži cijelu inaktiviranu stanicu. (24) Upravo je različit sastav cjepiva i broj antigena uzrokovao i različitu aktivaciju imunološkoga odgovora.

1a. U studiji na nehumanim primatima utvrđeno je da su nakon cijepljenja acelularnim cjepivom životinje bile zaštićene od bolesti, ali ne i od transmisije B. pertussis na kontakte. Također, sluznica u životinja cijepljenih acelularnim cjepivom bila je kolonizirana i nakon 35 dana od izlaganja bakteriji, dok je kod cjelostaničnog cjepiva kolonizacija sluznice trajala kraće, tj. 18 dana. (25) 1b. Trajanje zaštitnog imuniteta nakon cijepljenja acelularnim cjepivom kraće je u odnosu na cjelostanično cjepivo. Acelularno cjepivo štiti od bolesti tri do pet godina nakon cijepljenja, cjelostanično cjepivo četiri do deset godina, a nakon preboljenja stvara se zaštita u trajanju od četiri do dvadeset godina. (26–28) 1c. Učinkovitost i djelotvornost obaju cjepiva neposredno nakon cijepljenja slične su kod usporedbe cjepiva koja generiraju kvalitetan imunološki odgovor (acelularno cjepivo 84% vs cjelostanično cjepivo 94%). (29) Međutim, s obzirom na to da se jako razlikuje tehnika proizvodnje cjepiva i količina antigena, učinkovitost/djelotvornost cjepiva može jako varirati; od 37% do 94% za cjelostanično cjepivo te od 38% do 85% za acelularno cjepivo. (22, 24, 29, 30)

2. Pad cijepnih obuhvata. S obzirom na to da jedna osoba prosječno može zaraziti 15 do 17 neimunih osoba (31) hripavac se smatra vrlo zaraznom bolešću. Da bi se osigurao kolektivni imunitet i onemogućila cirkulacija virusa, a time i smanjila mogućnost javljanja epidemija, treba biti cijepljeno najmanje 93% populacije u nedostatku prirodnog prokuživanja. (32) Prema podatcima ECDC-a za 2022., cijepni obuhvati (DTP3) za treću i četvrtu dozu u zemljama EU/EEA i dalje su visoki (medijan; 94%), ali je uočen trend opadanja procijepljenosti u odnosu na 2012. (medijan; 97%). (15)

3. Evolucija B. pertussis. Istraživanja ukazuju na promjene u građi bakterije za koje se smatra da su nastale kao prilagodba na primjenu cjepiva, (33–35) tako su u nekim zemljama u cijepljenih osoba češće utvrđeni sojevi B. pertussis bez pertaktina – antigena koji se koristi u cjepivima. (34) U Nizozemskoj su pronađeni sojevi B. pertussis koje su imale novi alel za pertusis-toksin zbog kojeg je bila povećana proizvodnja toksina i virulentnost bakterije. (35)

4. S vremenom se koriste sve kvalitetniji testovi za dijagnostiku bolesti koji su ujedno i dostupniji liječnicima i pacijentima. (33, 36–38) U dijagnostici se prvo koristila kultivacija bakterije i serologija, nakon čega su uvedeni i PCR-testovi. U današnje se vrijeme kultivacija, zbog duljine čekanja rezultata, nešto rjeđe upotrebljava. (38) Također je prisutna i velika heterogenost u metodama koje se koriste za laboratorijsku potvrdu hripavca. (37)

5. Prijava oboljelih osoba ovisi i o kvaliteti prijava zaraznih bolesti. (39) U nekim zemljama koriste se pojačani nadzori nad prijavama zaraznih bolesti, što izravno utječe i na konačan broj prijavljenih. (39, 40)

6. Veća svijest o bolesti i dostupnost informacija o zaraznim bolestima može utjecati i na konačan broj prijavljenih oboljenja. Tijekom epidemija opća populacija i zdravstveno osoblje dodatno su informirani putem različitih digitalnih medija. (41) Zabilježeno je povećano testiranje na hripavac nakon prepoznavanja epidemije. (38)

7. Pandemija COVID-19 utjecala je na incidenciju zaraznih bolesti. (42) Brojne zemlje prijavile su povećanje broja oboljelih od zaraznih bolesti nakon pandemije COVID-19 zbog pada cijepnih obuhvata uslijed prestanka cijepljenja tijekom epidemije. (43) Izostanak redovitog cijepljenja tijekom tri godine pandemije najvjerojatnije je pridonio porastu oboljelih od hripavca.

Acelularno cjepivo prvi put je uvedeno u provedbeni program cijepljenja Republike Hrvatske 2001. i to za prvu dozu primarnog cijepljenja, a 2008. je u potpunosti zamijenilo cjelostanično cjepivo (Figure 1). Nakon uvođenja acelularnog cjepiva nije bilo velikih epidemija, no svakih nekoliko godina zabilježen je nešto malo veći broj oboljelih u Republici Hrvatskoj i Primorsko-goranskoj županiji. (12, 44) Od 2010. u Republici Hrvatskoj smanjuju se cijepni obuhvati (primarno cijepljenje 96,5%, prvo docjepljivanje 94,6%). Najveće razlike zamjećuju se između županija na jugu u odnosu na županije na sjeveru, primjerice Splitsko-dalmatinska i Dubrovačko-neretvanska županija imaju najniže razine cijepnih obuhvata (2022. – prvo docjepljivanje 77,9% i 68,2%). (44) Također se i u Primorsko-goranskoj županiji zapaža trend pada cijepnih obuhvata protiv hripavca, pogotovo za drugo docjepljivanje (Figure 4).

U ovoj epidemiji u RH i PGŽ-u najčešće su obolijevala djeca od 10 do 14 godina (11) (Table 2). Ista dobna skupina najučestalija je bila i u Danskoj. Danska i Hrvatska u programu cijepljenja nemaju docjepnu dozu nakon pete godine života, dok Belgija, Italija i Slovačka imaju te je u tim zemljama najviše oboljelih zabilježeno u dojenačkoj dobi. (20, 45) Stoga će se sljedeće godine u redoviti program cijepljenja u RH najvjerojatnije uvesti docjepna doza u školskoj dobi. Zbog opsežne epidemije i rizika za pobolijevanje dojenčadi, izdane su preporuke za cijepljenje trudnica (nakon 16. tjedna trudnoće) i kontakata dojenčadi u RH (engl. cocoon vaccination strategy). U PGŽ-u se cijepio najveći broj trudnica do sada, njih 188, te 100 kontakata novorođenčadi (ukućana) i 26 zdravstvenih djelatnika. Najbolja zaštita dojenčadi postiže se cijepljenjem trudnica zbog pasivnog prijenosa protutijela na dojenčad, koja će pružati zaštitu u prvih nekoliko mjeseci života, posebno u periodu dok dijete nije primilo cjepivo. (2) Iako se najveći dio trudnica cijepio kada je epidemija bila na vrhuncu (Figure 3), cijepljenje se nastavilo i nakon prijave zadnjeg slučaja hripavca u županiji pa je tako do kraja lipnja 2024. cijepljeno sveukupno 200 trudnica (vlastiti podaci).

Od studenoga 2023. po prvi put su dostupna PCR i serološka testiranja na hripavac u Nastavnom zavodu za javno zdravstvo Primorsko-goranske županije. Prethodno se dijagnostika provodila samo u KBC-u Rijeka. Na ovaj način svakodnevno testiranje postalo je puno dostupnije liječnicima opće prakse, pedijatrima i epidemiolozima, zbog čega je i većina slučajeva hripavca u PGŽ-u bila potvrđena (373 slučajeva ili 94,2%). Može se očekivati da će zbog dostupne dijagnostike biti i više sporadičnih slučajeva koji su dosad bili neprepoznati, kada su se javljali izvan perioda epidemije. Druga molekularna testiranja vezana za primjenu cjepiva i genomske promjene B. pertussis uslijed primjene cjepiva u PGŽ-u se nisu provodila.

Vjerojatno će se i u idućim mjesecima nastaviti bilježiti povremeni sporadični slučajevi hripavca. Tako je do kraja kolovoza 2024. zabilježeno dodatnih osam slučajeva hripavca (vlastiti podaci). Valja naglasiti kako se 2023. prešlo na elektroničko prijavljivanje zaraznih bolesti iz primarne zdravstvene zaštite prema zavodima za javno zdravstvo, umjesto dotadašnjih papirnatih prijava, čime je uvelike pojednostavljena i olakšana procedura.

Medijska popraćenost ove epidemije bila je značajna, osobito u početku epidemije; dodatno su informirana stručna društva, primjerice ginekolozi, pedijatri, liječnici opće prakse te epidemiolozi. Možemo pretpostaviti da je osviještenost utjecala i na porast broja testiranja u odnosu na prethodne godine.

Za vrijeme COVID-a zabilježen je najniži cijepni obuhvat za drugu docjepnu dozu u PGŽ-u (Figure 4), što je zasigurno doprinijelo smanjenoj razini zaštite populacije. Zbog provođenja mjera za vrijeme pandemije COVID-19 izostala je kontinuirana izloženost hripavcu koja bi „docijepila“ populaciju prirodnim putem, pogotovo starije osobe odnosno adolescente. U tom periodu godišnje je zabilježeno manje od deset prijava oboljelih od hripavca, što bi sugeriralo na stvarnu smanjenu prirodnu cirkulaciju virusa. (12)

Ovo je najveća epidemija hripavca u Primorsko-goranskoj županiji unazad 65 godina. Nekoliko čimbenika pridonijelo je ovako intenzivnoj epidemiji, a to su pad cijepnih obuhvata uz dodatni uobičajeni gubitak imuniteta tijekom vremena nakon cijepljenja, uz izostanak prirodne imunizacije preboljenjem zbog primjene epidemioloških mjera tijekom pandemije COVID-19. Na povećan broj otkrivanja oboljelih vjerojatno je utjecala i dostupnost dijagnostičkih testova na hripavac. Zbog suzbijanja epidemije uveden je i niz mjera i preporuka za kontrolu hripavca, a među najvažnijima valja izdvojiti cijepljenje trudnica i kontakata dojenčadi. Za vrijeme ove epidemije nije zabilježen niti jedan smrtni slučaj. Epidemija hripavca 2023./2024. ukazala je na potrebu dodatne docjepne doze protiv hripavca u školskoj dobi.