Molekularna struktura remimazolama omogućuje mu poseban farmakokinetički profil te ga izdvaja od drugih lijekova iz iste skupine. Struktura mu je bazirana na strukturi srodnog benzodiazepina midazolama uz dodatak esterskog lanca (Figure 1), što mu i mijenja metabolizam u usporedbi s njim. (1) Midazolam se metabolizira putem citokrom P450 enzima u jetri, dok remimazolam metaboliziraju nespecifične esterase. (2, 3) Razlika je i u sekundarnim metabolitima. Alfa-hidroksimidazolam, metabolit midazolama, ima 1/8 sedativnog učinka midazolama, dok CNS7054, metabolit remimazolama, ima 1/400 afiniteta za GABA (engl. gamma-aminobutyric acid; hrv. γ-aminomaslačna kiselina) receptore u odnosu na remimazolam. (3, 4) Lijekovi s esterskom grupom koji podliježu brzoj razgradnji na neaktivne metabolite, tzv. laki lijekovi (engl. soft drugs), već se koriste u kliničkoj praksi. (5) Iz te skupine lijekova u anesteziji je najzastupljeniji ultrakratkodjelujući opioid remifentanil. Kliničke studije koje su proučavale farmakokinetičke karakteristike remimazolama nakon jednostrukog bolusa i nakon kontinuirane infuzije pokazale su da remimazolam ima mali volumen distribucije, kratko vrijeme poluraspada te kratko kontekst-senzitivno vrijeme poluraspada. (1, 6, 7) U usporedbi s midazolamom nakon jednostruke bolus doze pokazalo se da remimazolam ima manji volumen distribucije i brži klirens od midazolama. (1, 6) Prednosti navedenih farmakokinetičkih karakteristika jesu bolja kontrola i predvidljivost remimazolama nad ostalim lijekovima iste skupine. U plazmi je remimazolam predominantno, 92%, vezan za proteine plazme. (1, 4) Primarno se izlučuje urinom u obliku neaktivnih metabolita. (8) Klinička istraživanja provedena su i na posebnim populacijama među kojima su bili ljudi stariji od 65 godina, kao i bolesnici s bubrežnim i jetrenim zatajenjima, te bolesnici ASA-statusa 3 i 4 (engl. American Society of Anesthesiologists; hrv. Američko udruženje anesteziologa). Pokazalo se da nema značajnih razlika u farmakokinetici između mlađe i starije populacije (medijan 21 i 66 godina starosti). (1) Također, pokazalo se da nema razlike između zdravih ispitanika i ispitanika u svim stadijima bubrežnog zatajenja, kao i ispitanika s blagim do umjerenim jetrenim zatajenjem, te u tim skupinama nije potrebno korigirati dozu lijeka. (9) Skupina ispitanika s teškim stupnjem zatajenja jetre imala je sporiji klirens lijeka od zdravih ispitanika te je u toj skupini potrebno pažljivo titrirati dozu lijeka. (9) Mehanizam djelovanja remimazolama nalik je djelovanju drugih benzodiazepina. Veže se na GABA_A receptore u središnjem živčanom sustavu, što dovodi do povećanja ulaska iona klora u stanicu, što uzrokuje hiperpolarizaciju i inhibiciju. Navedenim mehanizmom benzodiazepini stvaraju sedaciju, anksiolizu, hipnozu i amneziju. Remimazolam je neselektivan za GABA_A podtipove receptora s blago većim afinitetom za podtipove koji sadrže α₁ podjedinicu. (4, 10) U interakciji s opioidima pokazuje sinergistički učinak pojačanjem sedativnog učinka remimazolama, iako su dosadašnja istraživanja rađena samo u kombinaciji s remifentanilom. (11, 12)

U našoj ustanovi ispitivali smo djelovanje remimazolama za proceduralnu sedaciju za dijagnostičke gastroskopije i kolonoskopije. Cilj istraživanja bio je ustanoviti djelotvornost i sigurnost remimazolama kao sedativa za proceduralnu sedaciju. Primarni ishod je bila uspješnost izvedbe zahvata bez korištenja propofola kao lijeka za hitno ublažavanje simptoma (tzv. „rescue drug“). Sekundarni ishodi su bili zadovoljstvo pacijenta za vrijeme zahvata i utjecaj remimazolama na hemodinamiku i respiraciju. Zadovoljstvo pacijenta utvrđeno je Briceovim upitnikom unutar 10 minuta nakon razbuđivanja. Briceov upitnik je strukturirani intervju koji se koristi za procjenu pacijentovog prisjećanja nakon sedacije ili anestezije. Upitnik je osmišljen tako da se dobiju detaljne informacije o pacijentovom sjećanju na događaje tijekom zahvata. (20) Ukupno je bilo 43 ispitanika (30 žena i 13 muškaraca), medijan dobi 57 godina te ASA-statusa 1, 2 i 3 (Table 1). Nakon što je pacijentima objašnjen postupak i postavljen monitoring započelo se sa sedacijom. Za analgeziju je u svih pacijenata korišteno 10–15 mcg sufentanila (Sufentanil Altamedics 5 mcg/ml) intravenski (IV) bolusno prije početka sedacije. Remimazolam (Byfavo 20 mg) u dozi od 2,5 do 5 mg IV bolusno koristio se za sedaciju, uz dodavanje 5 mg IV u bolusima prema procjeni anesteziologa radi održavanja zadovoljavajuće razine sedacije. U slučaju nedovoljne razine sedacije i/ili žalbe pacijenta na nelagodu prilikom zahvata koristio se propofol (Propofol MCT Fresenius 10 mg/ml) u dozi od 0,5 mg/kgTT IV bolusno kao lijek za hitno ublažavanje simptoma. Svi pacijenti primali su kisik putem nosnog katetera protoka 2L u minuti. Monitoring tijekom zahvata uključivao je neinvazivno mjerenje krvnog tlaka i perferne saturacije kisikom putem pulsnog oksimetra, a parametri su bilježeni u razmacima od 5 minuta. Zabilježene su pojave negativnih učinaka lijeka: bradikardija definirana kao srčana frekvencija manja od 60 otkucaja u minuti, hipotenzija definirana kao sistolički tlak manji od 90 mmHg te depresija disanja definirana kao periferna saturacija manja od 90%. Za statističku analizu korištene su metode deskriptivne statistike. Kontinuirane varijable su prikazane kao medijan i interkvartilni raspon, a kategoričke varijable kao broj pacijenata i postotak. Korišten je SciPy v1.10.0 Manual software za statistiku, a Matplotlib 3.6.3 za izradu grafova.

Zahvat je uspješno izveden u 32 pacijenta (74,42%) sedirana remimazolamom, dok je kod 11 (25,58%) pacijenata korišten propofol kao lijek za hitno ublažavanje simptoma. Raspon trajanja zahvata bio je između 10 i 27 minuta. Vremenski razmak između dvije ponovljene bolus doze remimazolama za održavanje sedacije bio je od 5 do 8 minuta (medijan 7 minuta) (Figure 2). Briceovim upitnikom utvrđeno je da je kod 30 ispitanika bila prisutna potpuna amnezija za zahvat, dok su se dva ispitanika sjećala zahvata, ali kao ugodnog osjećaja (Figure 3). U svih pacijenata zabilježen je blagi do umjereni pad srčane frekvencije te sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka (Figure 4 i Figure 5) uz održanu perifernu saturaciju.

Proceduralna sedacija uključuje korištenje hipnotika radi bolje tolerancije bolnih i/ili neugodnih dijagnostičkih i terapijskih postupaka. Cilj je postići umjerenu sedaciju, odnosno razinu sedacije koja omogućuje pacijentima da odgovore na verbalnu ili taktilnu stimulaciju, a pritom su hemodinamski stabilni i održanoga spontanog disanja bez potrebe za intervencijom. (13, 14) Idealan sedativ za proceduralnu sedaciju trebao bi biti jednostavan za upotrebu, imati brzi početak djelovanja i rezultirati brzim oporavkom s minimalnom rezidualnom sedacijom. (15) Kratko vrijeme početka djelovanja i brzi oporavak mogu smanjiti troškove i povećati učinkovitost zahvata. Midazolam je najčešće korišten lijek za proceduralnu sedaciju i smatra se zlatnim standardom. (16) Remimazolam zbog svojih farmakoloških karakteristika odgovara profilu idealnog sedativa više od midazolama. Učinkovitost remimazolama za proceduralne sedacije ispitivana je u tri randomizirane, dvostruko slijepe, multicentrične kliničke studije. (17-19) U navedenim studijama pacijenti su bili nasumično raspoređeni u skupine koje su primale remimazolam, placebo ili midazolam. Svi pacijenti su primili opioid fentanil za analgeziju. Primarni ishod u dvjema studijama bila je stopa uspješnosti postupka definirana kao uspješan završetak postupka bez prekoračenja maksimalnog broja dopuštenih doza i bez potrebe za dodatnom sedacijom, odnosno lijekom za hitno ublažavanje simptoma, tzv. „rescue drug“. (17, 18) Primarni ishod treće studije bio je procijeniti sigurnost remimazolama u bolesnika s većim ASA statusom, uz procjenu njegove učinkovitosti kao sekundarnog cilja. (19) Sve tri kliničke studije pokazale su učinkovitost remimazolama za proceduralnu sedaciju, s visokim stopama uspjeha, brzim početkom i kratkim vremenom oporavka uočenim u skupinama s remimazolamom. Najčešće nuspojave bile su blaga do umjerena hipotenzija i blaga depresija disanja, koje su bile slične u svim skupinama ispitanika. (17-19) Naše ispitivanje učinkovitosti remimazolama dizajnirano je prema trima velikim studijama faze III kliničkog ispitivanja lijeka. (17-19) Uspješnost provedbe zahvata u navedenim studijama bila je >80% (80,6% (17), 90,3% (18), 87,1% (19)), dok je u našem istraživanju uspješnost bila 74,42%. Utjecaj remimazolama na hemodinamiku pacijenata bio je očekivan s obzirom na farmakološke karakteristike lijeka. Hipotenzija je bila zabilježena u šest ispitanika (18,75%), dok je bradikardija bila zabilježena u pet ispitanika (15,63%). Blagi do umjereni pad srčane frekvencije te sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka u skladu je s rezultatima ranijih ispitivanja. Za vrijeme proceduralne sedacije pacijent mora biti u mogućnosti sam održavati dišni put otvorenim, suficijentno disati te održavati zadovoljavajuću perifernu saturaciju. Benzodiazepini djeluju depresivno na centar za disanje, a kada se koriste zajedno s opioidima aditivni učinci na središnji živčani sustav povećavaju rizik respiratorne depresije. Stoga je bitno da sedativ za proceduralnu sedaciju mora uzrokovati dovoljnu razinu sedacije bez značajne depresije disanja. Kod naših ispitanika nije zabilježena značajna depresija disanja, a periferna saturacija bila je održana u svih pacijenata (SpO2 > 94%) što pokazuje da remimazolam niti u kombinaciji s opioidima ne uzrokuje značajnu depresiju centra za disanje. U ovom ispitivanju sudjelovalo je 5 (11,6%) pacijenta ASA 3 statusa. Nije primijećena razlika u učinkovitosti i sigurnosti remimazolama u ovoj skupini ispitanika, što odgovara rezultatima studije na ispitanicima s povišenim rizikom za zahvat. (19) Unatoč znatno manjem uzorku našeg ispitivanja, rezultati su usporedivi s rezultatima navedenih kliničkih studija te prema našem iskustvu potvrđuju učinkovitost i sigurnost remimazolama za adekvatnu proceduralnu sedaciju i amneziju za vrijeme kratkih dijagnostičkih i/ili terapijskih zahvata.

Remimazolam je novi u nizu tzv. lakih lijekova (engl. soft drugs) iz skupine benzodiazepina koji zbog esterskog lanca u molekularnoj strukturi podliježu vrlo specifičnom metabolizmu. Iako nije prvi lijek ove vrste koji se primjenjuje u anesteziji, prvi je intravenski anestetik ove skupine. S karakterističnim i poznatim mehanizmom djelovanja nalik drugim benzodiazepinima i farmakokinetičkim profilom koji omogućuje brzi i predvidivi oporavak pacijenta predstavlja idealnu kombinaciju za proceduralnu sedaciju za kratke zahvate. Naše iskustvo u korištenju remimazolama potvrđuje glavne karakteristike lijeka i rezultate dosadašnjih studija. Potrebna su dodatna ispitivanja na većem uzorku kako bi se bolje definirao režim doziranja remimazolama, kao i njegova primjena u posebnim populacijama. Također, u tijeku su klinička ispitivanja za primjenu remimazolama za sedaciju u jedinicama intezivnog liječenja kao i za uvođenje u opću anesteziju. Remimazolam zbog svojih karakteristika i dosadašnjih rezultata bez dvojbe ima svoje mjesto u budućnosti anestezije.