Naš je bolesnik rođen iz trudnoće kontrolirane zbog majčinoga gestacijskog dijabetesa. Na redovitom ultrazvučnom pregledu fetusa otkriveno je obostrano proširenje mokraćovoda (megaureter), hidronefroza, dvostruki mokraćovodi i situs inversus. Porođaj je nastupio u terminu, porodna težina bila je 3530 g, porodna duljina 52 cm. Drugog dana života umetnute su bilateralne perkutane nefrostome. U dobi od dvije godine učinjena je gornja heminefrektomija desno zbog afunkcije i reimplantacija donjeg mokraćovoda. Redovito je praćen kod dječjeg kirurga i nefrologa. Funkcija bubrega bila je normalna, nije imao simptoma bubrežne bolesti i nije bilo potrebe za dodatnim liječenjem.

U dobi od sedam godina dijagnosticiran mu je dijabetes melitus tipa 1 koji se očitovao dijabetičkom ketoacidozom (GUK 33,7 mmol/L; pH 7,14; HCO3 – 3,7 mmol/L, HbA1c 11,0%, ICA [antitijela na citoplazmatske antigene stanica otočića gušterače] 2,0 IIF [pozitivno], GAD [antitijela na dekarboksilazu glutaminske kiseline] negativno; IA-2 [antitijelo na tirozin-fosfatazu] 44,6 IU/ml [pozitivno]). Uvedena je terapija inzulinom. Tijekom redovnoga kontrolnog pregleda, u dobi od 11,5 godina, ultrazvučnim pregledom štitnjače uočen je čvor u štitnjači, neoštro ograničen, hipoehogene heterogene strukture s vidljivim kalcifikatima, sumnjiv na malignom (Figure 1). Takav nalaz skrenuo je pažnju na specifičan fenotip pacijenta: debele, istaknute usne sa submukoznim čvorovima, marfanoidni habitus, mišićna slabost i hipotrofija, visoko, lučno svedeno nepce (Figure 2). Izgled bolesnika uz suspektan čvor u štitnjači sugerirao je postojanje medularnog karcinoma štitnjače u sklopu sindroma MEN2B.

Laboratorijska obrada (povišene koncentracije kalcitonina 117,9 pmol/l; ref. do 6 pmol/L i CEA 4,4 ng/l; ref. do 3,8 ng/L) te patohistološka analiza štitnjače i limfnih čvorova vrata nakon tiroidektomije i disekcije vrata potvrdili su metastatski medularni karcinom štitnjače. Molekularno-genetičkom analizom pronađena je patogena varijanta RET-protoonkogena: c.2753T> C (Met918Thr) kojom je u bolesnika potvrđen sindrom MEN2B. Nije bilo kliničkih, laboratorijskih ni radioloških znakova feokromocitoma. Dodatnom dijagnostičkom obradom u dječaka je utvrđena hiposekrecija suza (Schirrmerov test 6/6 mm; norm. više od 10/10 mm), a oftalmološki pregled pokazao je promjene koje fenotipski odgovaraju ranije opisanim očnim promjenama u sklopu sindroma MEN2B (neuromi kapaka i spojnice, zadebljao antevertirani kapak, zadebljana živčana vlakna rožnice, povišen očni tlak).

MEN2B rijedak je sindrom multiplih neoplazmi karakteriziran ranim razvojem agresivnog karcinoma štitnjače sa sklonošću ranom razvoju metastaza koje su u većine bolesnika prisutne već prilikom prepoznavanja bolesti. (2)

Praćenjem serija bolesnika prepoznata je važnost rane tireoidektomije u bolesnika sa sindromom MEN2B, i to prije navršene prve godine života. Na taj način moguće je izliječiti 83% bolesnika s medularnim karcinomom štitnjače (8), no to je moguće samo kada se bolest na temelju obiteljske anamneze i molekularno-genetske dijagnostike rano prepozna. U oko polovice bolesnika razviju se feokromocitomi obostrano, no obično u ranoj mladenačkoj dobi, do 28. godine života, te je dijagnoza sindroma MEN2B na temelju prepoznavanja feokromocitoma izrazito kasna i povezana s lošom prognozom. Opisivani bolesnici imali su najmanje jedno ekstraendokrino obilježje, a više od polovice njih imalo je marfanoidan tjelesni habitus, gastrointestinalne znakove i neurome sluznice. (8)

Smatramo da bi upravo ekstraendokrini klinički znakovi trebali upozoriti kliničare na potencijalnu dijagnozu ove bolesti te ih je stoga važno prepoznati i definirati. Dosadašnje spoznaje jasno pokazuju da klinička prezentacija sindroma započinje već pri rođenju i da bi poboljšana edukacija svih zdravstvenih radnika o ekstraendokrinim znakovima bolesti trebala dovesti do ranije dijagnoze i poboljšati ishode liječenja. (4)

Koliko nam je poznato, nema izvještaja o povezanosti sindroma MEN2B i dijabetesa tipa 1 ili obrnutog položaja visceralnih organa. Međutim, postoje izvješća o povezanosti gena RET s malformacijama bubrega, kao i opisi bubrežnih anomalija u bolesnika sa sindromom MEN2B. (8–12) U životinjskim modelima opisano je da signalni kompleks RET-tirozin-kinaze ima važnu ulogu u razvoju bubrega, mokraćovoda, perifernog i gastrointestinalnog (splanhničnog) živčanog sustava. Miševi s mutacijom RET-signalnog sustava nisu razvijali bubrege te bi ugibali pri rođenju. (9)

U miševa poremećaji RET-signalnog kompleksa rezultiraju malformacijama mokraćnog sustava koje uključuju bubrežnu agenezu, hipoplaziju, displaziju, ektopične bubrege, ektopične uretere, megaureter, dvostruki kanalni sustav i vezikoureteralni refluks. (10) Patološka ekspresija ili odsutnost RET-signalnog puta također rezultira neuspjehom spajanja distalnog uretera s mokraćnim mjehurom tijekom embrionalnog razvoja i uzrokuje oštećenja donjega mokraćnog sustava. (11) Kod mrtvorođenih fetusa ili novorođenčadi s agenezom bubrega opisana je mutacija RET-signalnog puta (9, 12, 13), što sugerira ulogu RET-signalnog puta u razvoju bubrega i u ljudi.

Chatterjee i suradnici su uočili da 5% od 120 nasumično odabranih nesrodnih bolesnika s anomalijama mokraćnog sustava nose inačice mutacija GDNF (prema engl. glial cell line-derived neurotrophic factor)/RET-signalnog kompleksa. Prisutnost sličnih mutacija u njihovim prethodnim izvješćima o rezultatima istraživanja GDNF/RET-signalnog kompleksa u miševa, uz ranije navedeno, daje snažan dokaz važnosti spomenutoga signalnog puta u razvoju anomalija mokraćnog sustava i kriptorhizma u ljudi. (10)

Povezanost mutacija RET-protoonkogena i malformacija mokraćnog sustava opisana je i u bolesnika sa sindromom MEN2A. Wood i suradnici opisali su novorođenče majke koja boluje od sindroma MEN2A s multicističnim displastičnim desnim bubregom i dvostrukim ureterom s lijeve strane. U spomenutog novorođenčeta je također utvrđena mutacija RET gena. (13)

Castinetti i suradnici (8) opisali su kliničke značajke u 345 bolesnika sa sindromom MEN2B, od kojih je čak 13% imalo bubrežne anomalije (atrofija bubrega, cistična bolest bubrega, hidronefroza i inkontinencija).

Naš bolesnik ima anomaliju spojivu s ranije prepoznatom ulogom gena RET u razvoju bubrega. Stoga smatramo da bi mutacija protoonokogena RET koja je utvrđena u našeg bolesnika mogla imati ulogu i u razvoju njegove bubrežne bolesti.

Uvažavajući prepoznatu ulogu protoonkogena RET u razvoju bubrega te pojavu malformacija bubrega u bolesnika s dokazanim sindromom MEN2B, predlažemo da se malformacije bubrega uvaže kao jedna od manifestacija sindroma MEN2B. Kako se radi o prirođenoj bolesti, smatramo da bi prepoznavanje bubrežnih anomalija u djeteta s drugim ekstraendokrinim znakom moglo pomoći ranijoj dijagnozi sindroma MEN2B i pravodobnom liječenju.