Četrdesetdevetogodšnji muškarac pregledan je desetog dana bolesti u hitnoj službi zbog progresije dispneje i protrahiranog febriliteta. Bolest je počela febrilitetom do 39°C uz zimicu i tresavicu, drugi dan bolesti proljevom te kasnije neproduktivnim kašljem. U kućnim uvjetima započeto je liječenje azitromicinom i deksametazonom. Nije bio cijepljen protiv COVID-19. Od komorbiditeta poznata je dugogodišnja dobro regulirana arterijska hipertenzija kombinacijom amlodipina i valsartana te neurodermatitis. U laboratorijskim nalazima dvije godine prije akutne bolesti kreatinin je bio 100 µmol/L, eGFR 77 ml/min/1,73m², bez proteinurije.

Na inicijalnom pregledu bolesnik je bio pri svijesti, orijentiran u svim pravcima, iscrpljen, tahidispnoičan, frekvencija disanja je bila 22/min, SpO2 96% (uz suplementaciju kisikom 15 L/min putem maske), arterijski tlak 115/76 mmHg, puls 100/min, tjelesna temperatura 37,1°C (nakon antipiretika). U laboratorijskim nalazima bila je prisutna leukocitoza i limfopenija, povišen C-reaktivni protein (CRP), povišeni D-dimeri i blaže povišena ureja (Table 1). Na rendgenogramu srca i pluća opisane su obostrane difuzne intersticijske promjene bez većih zona konsolidacije, a na MSCT-u pluća konfluirajući infiltrati plućnog parenhima tipa „ground glass” u svim režnjevima (Figure 1). Inicijalna vrijednost SOFA (engl. sequential organ failure assessment score) bila je 2. Bolesnik je hospitaliziran. Trećega dana hospitalizacije dolazi do progresije respiracijske insuficijencije, zbog čega je započeta neinvazivna respiracijska potpora putem kanile visokog protoka kisika (engl. high-flow nasal cannulae, HFNC), a ubrzo i invazivna mehanička ventilacija. Plinska analiza govori u prilog globalne respiracijske insuficijencije s iznimno visokim ugljičnim dioksidom (pCO₂ 137,1 mmHg) i posljedičnom teškom acidozom (pH 6,81). Bolesnik je zadovoljavao kriterije teškoga akutnog respiratornog distres sindroma (ARDS) prema Berlinskim kriterijima. (5) Ubrzo nakon respiratornog pogoršanja, petoga dana hospitalizacije, bolesnik je razvio treći stupanj AOB-a prema smjernicama KDIGO i započet je postupak nadomještanja bubrežne funkcije. (6)

Od ostalih komplikacija zabilježena je jetrena lezija, krvarenje iz probavnog i dišnog sustava te niz nozokomijalnih infekcija.

Dvadesetoga dana hospitalizacije bolesnik je imao hematemezu i enteroragiju uz značajan pad hemoglobina usprkos primjeni inhibitora protonske pumpe, adekvatnoj skrbi oko postavljene nazogastrične sonde te urednom koagulogramu i broju trombocita. Endoskopski je verificiran veliki koagulum u jednjaku koji se protezao do kardije. Nakon ekstrakcije ugruška prikazale su se dvije ulceracije na 25 i 30 cm od inciziva s ogoljelim krvnim žilama te su postavljene kvačice, čime je zaustavljeno krvarenje. Desetak dana kasnije postavljena je perkutana gastrostoma radi omogućavanja enteralnog hranjenja bolesnika.

Zbog potrebe produžene mehaničke ventilacije bolesnik je traheotomiran. Tijekom liječenja razvio je difuzno krvarenje iz sluznice pluća koje je zaustavljeno uz bronhoskopsku primjenu traneksamične kiseline.

Zbog nozokomijalnih infekcija bolesnik je primao niz rezervnih antibiotika uključujući kolistin, ceftazidim s avibaktamom, piperacilin s tazobaktamom, linezolid i antifungik mikafungin u dozi prilagođenoj bubrežnoj funkciji.

Uz intenzivno liječenje stanje bolesnika se postupno poboljšava. Reducira se respiratorna potpora te se bolesnika postupno odvoji od mehaničke ventilacije. Uz ciljanu antimikrobnu i antifungalnu terapiju bolesnik je afebrilan, a u laboratorijskim nalazima prati se normalizacija upalnih parametara. Perzistira oštećenje funkcije jetre i bubrega. Modalitet i doza nadomjesnoga bubrežnog liječenja određivana je na temelju hemodinamske stabilnosti bolesnika, laboratorijskih parametara bubrežne funkcije, diureze i volumnog statusa procjenjivanog ultrazvukom. Bubrežna funkcija je nadomještana kontinuiranim postupcima (kontinuirana venovenska hemodijafiltracija, kontinuirana venovenska hemodijaliza) tijekom hemodinamske nestabilnosti bolesnika, a potom metodom intermitentne hemodijalize. Ultrafiltracija je određivana na temelju predviđenoga dnevnog unosa tekućina. Usprkos normalnom volumnom statusu bolesnik je imao povišene vrijednosti arterijskog tlaka, zbog čega je dobivao antihipertenzive (Figure 2). Inicijalni antihipertenziv je bio urapidil, primijenjen intravenski, a potom su u terapiju dodani peroralni urapidil, amlodipin, moksonidin i ramipril. Uz postupno povećanje volumena mokraće verificirana je značajna proteinurija i eritrociturija. Učinjena je imunološka obrada i biopsija bubrega trideset i sedmoga dana bolesti zbog perzistiranja akutne bolesti bubrega uz hematuriju i proteinuriju (Table 1). Antinuklearna antitijela (ANA), antineutrofilna citoplazmatska antitijela (ANCA) i antitijela na glomerularnu bazalnu membranu (AGBM) bila su negativna. Aktivnost komplementa je bila normalna (ukupni komplement 116%, C3 1,32 g/L, C4 0,31 g/L).

Na nalazu svjetlosne mikroskopije vidjeli su se glomeruli urednih mezangija bez hipercelulariteta te otvorenih kapilara. Bilo je prisutno umjereno tubularno oštećenje uz simplifikaciju i vakuolizaciju epitela te granulirani materijal u lumenima dilatiranih tubula. Na kortikomedularnoj granici bio je vidljiv žarišni miješani, predominantno mononuklearni upalni infiltrat uz tek pojedinačne eozinofile. Elektronskom mikroskopijom bio je vidljiv edem intersticija i dilatacija tubula uz pojedinačne mononukleare. Podociti su bili degenerativno promijenjeni, vakuolizirani uz gubitak nožica na 30% pregledane površine. Nalaz je odgovarao akutnom tubularnom oštećenju bez značajnijih promjena glomerula i bez vidljivih kroničnih promjena tubulointersticija i krvnih žila.

Tek 42. dana hospitalizacije bolesnik počinje obilnije mokriti, oko 800 ml/dan, i nadalje uz povišene vrijednosti ureje i kreatinina, ali bez prisutnosti acidoze, hiperkalijemije, suviška volumena. Zadnji postupak nadomještanja bubrežne funkcije hemodijalizom proveden je 41. dana hospitalizacije.

Bolesnik je otpušten kući nakon 63 dana hospitalizacije. Antihipertenzivna terapija pri otpustu uključivala je amlodipin, moksonidin i ramipril.

Četiri mjeseca nakon otpusta učinjena je reevalucija bubrežne funkcije i arterijske hipertenzije. U laboratorijskim nalazima perzistira povišena vrijednost serumskog kreatinina (129 µmol/L), snižena glomerularna filtracija (e-GFR 55 ml/min/1,73m²) bez elektrolitskog disbalansa, bez acidoze, uz uredan sediment urina i bez proteinurije. Kontinuiranim mjerenjem arterijskog tlaka (KMAT) registrira se adekvatna regulacija arterijskog tlaka (prosječna vrijednost 114/75 mmHg, puls 75/min, bez povećane varijabilnosti), uredan centralni aortni tlak (105 mmHg) uz uredan augmentacijski indeks te urednu brzinu amplifikacije tlaka pulsa. Sekundarni uzroci arterijske hipertenzije su isključeni.

Prikazali smo relativno mladog bolesnika bez značajnijih komorbiditeta, izuzev arterijske hipertenzije, koji je razvio teški oblik COVID-19 praćen multiorganskim zatajenjem. Naglasili smo rani nastanak teškoga akutnog bubrežnog oštećenja, dugotrajnu ovisnost bolesnika o postupcima nadomještanja bubrežne funkcije i nereguliranu arterijsku hipertenziju koja je uz bubrežnu bolest dominirala prolongiranim oporavkom bolesnika.

Akutno oštećenje bubrega česta je komplikacija teške akutne tzv. kritične bolesti i najčešće se definira prema smjernicama Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) iz 2012. godine na osnovi porasta vrijednosti serumskog kreatinina i/ili količine izlučenog urina. (6)

Dosadašnja istraživanja ukazuju na štetnu interakciju između pluća i bubrega tijekom disfunkcije bilo kojeg od navedenih organa. (7) Van den Akker i suradnici pokazali su u sustavnom pregledu i metaanalizi da mehanička ventilacija trostruko povećava rizik nastanka AOB-a. (8) ARDS je dodatni rizik nastanka AOB-a. (9) Otprilike dvije trećine bolesnika s ARDS-om razvije AOB, a skoro polovica treći stadij AOB-a. (10) Opisana su tri potencijalna mehanizma nastanka AOB-a uz mehaničku ventilaciju: 1) permisivna hiperkapnija i hipoksemija uz acidozu mogu kompromitirati protok krvi kroz bubreg; 2) povišeni intratorakalni tlak može smanjiti srčani minutni volumen i ujedno povećati vensku kongestiju, što oboje kompromitira protok krvi kroz bubreg; 3) mehanička ventilacija može uzrokovati biotraumu, tj. plućnu upalnu reakciju koja može potaknuti sustavno otpuštanje upalnih medijatora. (11) AOB se uglavnom opaža rano u bolesnika s ARDS-om, tako da se AOB prvog stadija može javiti već drugoga dana bolesti, a treći stadij četvrtog dana bolesti. (10) Težina bolesti i vrijednost arterijskog pH, tj. acidoza uz dob i određene komorbiditete (šećerna bolest, kardiomiopatija) značajno doprinose razvoju AOB-a u bolesnika s ARDS-om. (9, 10, 12)

Infekcija COVID-19 relativno je često povezana s AOB-om. Prema dostupnim podatcima više od četvrtine bolesnika hospitaliziranih zbog infekcije COVID-19 ima AOB. (13) U kritično bolesnih pacijenta učestalost AOB-a je još i viša te se može utvrditi u 45 – 60% bolesnika, (14, 15) a najčešće se povezuje s respiratornom insuficijencijom i mehaničkom ventilacijom. Hirsch i suradnici su ustanovili da je 89,7% mehanički ventiliranih bolesnika razvilo AOB u usporedbi s 21,7% bolesnika koji nisu bili mehanički ventilirani. Također, stadij AOB-a i potreba bubrežnoga nadomjesnog liječenja ovisi o mehaničkoj ventilaciji. (14) Nadalje, uočena je povezanost nastanka AOB-a s vremenom orotrahealne intubacije. U bolesnika koji su zahtijevali mehaničku ventilaciju i razvili AOB, njih 52,2% je razvilo AOB u prvih 24 sata od orotrahealne intubacije, (14) što bi se moglo objasniti težinom bolesti i hipotenzijom u periintubacijskom razdoblju.

Trenutno postoji relativno malo istraživanja o dugoročnim posljedicama infekcije COVID-19 na bubrežnu funkciju. Gu i suradnici su ustanovili da je sniženje glomerularne filtracije godinu dana nakon preboljenja bolesti COVID-19 bilo značajnije u bolesnika koji su tijekom hospitalizacije razvili AOB naspram onih bez razvoja AOB-a u akutnoj fazi. (16)

Rizični čimbenici za AOB tijekom infekcije COVID-19 uključuju: razinu viremije, respiratornu insuficijenciju te zahvaćenost drugih organa, hipovolemiju i dehidraciju, leukocitozu i limfopeniju, visoku razinu CRP-a, feritina, d-dimera. (14–16) Također se određeni komorbiditeti povezuju s povećanim rizikom nastanka AOB-a tijekom infekcije COVID-19 uključujući arterijsku hipertenziju, šećernu bolest te otprije poznatu kroničnu bubrežnu bolest. (13)

Patofiziologija AOB-a kod COVID-19 u većini je slučajeva multifaktorijalna, a uključuje izravne i posredne učinke virusa SARS-CoV-2 na funkciju bubrega.

Neki od predloženih izravnih učinaka virusa koji su prisutni još u asimptomatskoj ili početnoj respiratornoj bolesti uključuju disfunkciju endotela (karakteriziranu visokom razinom d-dimera i oštećenjem mikrovaskulature, a ključni je rizični čimbenik koagulopatije povezane s COVID-19), kolapsnu glomerulopatiju (koja je morfološka varijanta fokalne segmentalne glomeruloskleroze, a može biti udružena s nizom čimbenika uključujući i virusnu infekciju), ostala nasljedna ili stečena protrombotična stanja (trombotička trombocitopenična purpura i atipični hemolitičko-uremički sindrom koji mogu doprinijeti endotelnoj disfunkciji i koagulopatiji), izravnu virusnu aktivaciju sustava komplementa te aktivaciju upalnog sustava. (7, 17) U kliničkoj praksi najčešći uzroci AOB-a jesu disfunkcija endotela i kolapsna glomerulopatija, osobito u bolesnika afričkog podrijetla u kojih je prisutnost alela APOL1 nasljedni rizični čimbenik kolapsne glomerulopatije neovisno o drugim uzrocima.

Indirektni patogenetski mehanizmi uključuju volumni i hemodinamski status bolesnika, tj. hipovolemiju i hipotenziju koje negativno djeluju na perfuziju bubrega, mehaničku ventilaciju te primjenu potencijalno nefrotoksičnih lijekova nužnih u liječenju sekundarnih infekcija. (18)

Patohistološka analiza tkiva bubrega bolesnika koji imaju AOB najčešće ukazuje na akutnu ozljedu tubula, ali se elektronskom mikroskopijom mogu detektirati i viralne čestice unutar tubularnog epitela i podocita. Naime, virus SARS-CoV-2 veže se na membranski receptor za angiotenzin konvertirajući enzim 2 (ACE2), protein koji se nalazi na tubularnim epitelnim stanicama i podocitima u bubregu.

Akutno oštećenje bubrega u našeg se bolesnika razvilo rano u tijeku bolesti i najvjerojatnije je posljedica djelovanja nekoliko noksi, direktnih i indirektnih. Opisani bolesnik imao je pri prijamu u bolnicu nekoliko rizičnih čimbenika za razvoj AOB-a uključujući leukocitozu i limfopeniju, visoku razinu CRP-a i d-dimera uz respiratornu insuficijenciju i hipovolemiju. Od indirektnih mehanizama nastanka AOB-a najvjerojatniji su početni čimbenici dijareja i hipovolemija koja se razvila prije hospitalizacije, a u prilog joj može govoriti povišena koncentracija ureje na dan prijama. Progresija respiratorne insuficijencije do ARDS-a praćena teškom acidozom sigurno je imala negativan učinak na perfuziju bubrega, kojem je kasnije doprinijela i mehanička ventilacija uz povišen intratorakalni tlak kojim se istovremeno smanjuje srčani minutni volumen i povećava venska staza krvi, što oboje doprinosi poremećaju perfuzije bubrega. Nadalje, primjena antibiotika nužnih u liječenju sekundarnih bakterijskih infekcija poput polimiksina (kolistina) moguće je doprinijela razvoju AOB-a, što se može potkrijepiti nalazom tubularnog oštećenja u bioptatu bubrega. Endotelna disfunkcija najvjerojatniji je izravni virusni učinak u razvoju AOB-a. Usprkos pokušajima prevencije akutnoga bubrežnog oštećenja u smislu održavanja adekvatnoga srednjeg arterijskog tlaka, izbjegavanja nefrotoksičnih tvari i prilagođavanja doze antibiotika bubrežnoj funkciji prikazani bolesnik je razvio treći stadij aktunoga bubrežnog oštećenja koje je zahtijevalo dugotrajno nadomještanje bubrežne funkcije hemodijalizom. Prikazani je bolesnik uz oporavak diureze imao značajnu proteinuriju i hematuriju. Naime, proteinurija i hematurija često su prisutne u bolesnika koji razviju AOB tijekom COVID-19, (19, 20) međutim, proteinurija je uglavnom niska, ranga 1+ na test trakici odražavajući tubularnu ozljedu. (20) Do sada je opisano svega nekoliko slučajeva značajne proteinurije u bolesnika afričkog podrijetla kojima je na biopsiji bubrega dokazana kolapsna glomerulopatija. (21, 22) S obzirom na izraženiju proteinuriju i hematuriju uz perzistiranje akutne bolesti bubrega postavljena je sumnja na glomerularnu bolest, zbog čega je učinjena imunološka obrada i biopsija bubrega. Nalazi imunoloških testova bili su neupadljivi, a biopsija bubrega pokazala je akutno tubularno oštećenje bez značajnijih promjena glomerula i bez vidljivih kroničnih promjena tubulointersticija i krvnih žila. Čestice virusa nisu viđene niti u stanicama tubula niti podocita, što bi se možda moglo objasniti i vremenskim odmakom biopsije bubrega od akutne infekcije. Premda je biopsija bubrega pokazala samo akutne promjene, prikazani bolesnik četiri mjeseca nakon izlječenja akutne bolesti i dalje ima sniženu glomerularnu filtraciju bez albuminurije, čime se može svrstati u stadij 3A kronične bubrežne bolesti.

Također je zanimljivo i relativno neobično da je nakon izlječenja ARDS-a, zbrinjavanja krvarenja iz dišnog i probavnog trakta te uspješnog liječenja sekundarnih bolničkih infekcija uz renalnu insuficijenciju perzistirala arterijska hipertenzija. Jedno od mogućih objašnjenja nereguliranog arterijskog tlaka može biti povećan intravaskularni volumen. Međutim, isto je isključeno redovitom procjenom volumnog statusa bolesnika i prilagođavanja doze i modaliteta nadomještanja bubrežne funkcije. Postavlja se pitanje može li COVID-19 uzrokovati arterijsku hipertenziju. Budući da je mjesto vezanja virusa ACE2 moguća je neravnoteža renin angiotenzin aldosteronskog sustava (RAAS), tj. aktivnosti ACE1 i ACE2 deriviranih peptida. Vezanjem SARS-CoV-2 na ACE2 smanjuje se ACE2 posredovana konverzija angiotenzina 2 u angiotenzinske peptide koji inače poništavaju patofiziološki učinak ACE1 generiranog angiotenzina 2. Na taj način dolazi do povišene razine angiotenzina 2 koji doprinosi upali i porastu arterijskog tlaka. (23) Postoje i literaturni navodi da bi ublažavanje neravnoteže ACE1/ACE2 smanjilo morbiditet i mortalitet u nekih bolesnika s infekcijom COVID-19. (24) Trenutno je malo istraživanja koja su dokazala pojavu hipertenzije nakon COVID-19. Istraživanje u Turskoj objektiviziralo je nastanak hipertenzije mjesec dana nakon preboljenja akutne bolesti, (25) ali su rezultati ograničeni brojem uključenih ispitanika (153 bolesnika od kojih je 18 razvilo arterijsku hipertenziju) i trajanjem praćenja.

Dugi COVID ili sindrom post-COVID poznat je entitet i uglavnom se odnosi na dugotrajni umor i poremećaj plućne funkcije. (26) Poremećaj plućne funkcije česta je i dugotrajna sekvela najizraženija nakon teškog oblika bolesti. (27) Trenutno dostupni podatci ukazuju da je oštećenje funkcije srca u smislu reducirane funkcije lijeve klijetke i plućne hipertenzije znatno rjeđe. (28) S obzirom na prikazani slučaj i manjak dostupne znanstvene literature smatramo da bi procjena učestalosti bubrežne bolesti i arterijske hipertenzije trebala biti sastavni dio praćenja bolesnika nakon COVID-19.

Teška infekcija COVID-19 utječe na sve organske sustave. Arterijska hipertenzija jedan je od najčešćih komorbiditeta bolesnika s infekcijom COVID-19. Iako je većina akutnih i kroničnih posljedica infekcije povezana s poremećajima dišnog sustava, u postupnike praćenja bolesnika nakon preboljenja trebalo bi uključiti i procjenu bubrežne funkcije i mjerenje arterijskog tlaka. Tijekom i nakon bolesti regulacija arterijskog tlaka može biti promijenjena.

Prikaz slučaja je sukladan etičkim standardima institucijskog odbora odgovornog za izvođenje istraživanja na ljudima te u skladu s Helsinškom deklaracijom iz 1975., revidiranom 1983. godine. Prikazani bolesnik je nakon detaljnog objašnjenja svrhe prikaza dao svoju privolu za objavu, što je potvrdio i svojim potpisom.