Učinjen je pregled literature na temu praćenja i rehabilitacije bolesnika s karcinomom grkljana, pretraživanjem medicinskih baza podataka prema ključnim riječima: laryngeal cancer follow up, head and neck cancer follow up. Naša su razmatranja temeljena na kritičkom promišljanju trenutačne literature i naše svakodnevne kliničke prakse. Stadiji tumora su određivani prema UICC-ovoj (engl. Union for International Cancer Control) TNM klasifikaciji karcinoma grkljana. (5) Recidiv tumora podrazumijeva ponovnu pojavu bolesti nakon svršetka liječenja ili nakon šestomjesečnog razdoblja potpune regresije. (6)

Prema trenutno važećim NCCN-ovim (engl. National Comprehensive Cancer Network) smjernicama iz 2020. godine, za sve bolesnike s karcinomom grkljana preporučuje se praćenje najmanje 5 godina nakon završetka liječenja. (7) Određeni bolesnici zahtijevaju praćenje na dulje razdoblje zbog povećanog rizika nastanka recidiva ili novoga primarnog tumora, specifičnih tipova tumora (npr. adenoid-cističnog karcinoma) (1, 8) ili otkrivanja drugoga primarnog tumora. Oni koji su bili podvrgnuti kompleksnom liječenju i zahtijevaju konstantnu njegu i skrb također zahtijevaju praćenje na duže razdoblje. (1) Dodatni razlog produljenog praćenja može biti zahtjev bolesnika, kod pojedinaca sa strahom od ponovne pojave tumora.

Kontrolni pregledi u prvoj godini trebaju biti zakazani svakih 1–3 mjeseca, a u drugoj svakih 2–6 mjeseci zbog toga što je u tom razdoblju rizik od recidiva najizraženiji. (9) Nakon toga, u razdoblju od 3 do 5 godina, kontrolni pregledi trebaju biti u razmacima od 4–8 mjeseci, što je zadovoljavajući vremenski ciklus. U tom drugom razdoblju, veći je rizik za pojavu drugoga primarnog tumora nego recidiv početnog tumora. (10) Nakon 5 godina, razdoblje između kontrolnih pregleda može se produljiti na 12 mjeseci. (7) Frekventni kontrolni pregledi i konzultacije u početku mogu značajno smanjiti mogućnost podcjenjivanja ili zanemarivanja simptoma recidiva te pozitivno utječu na suradljivost bolesnika. (11) Neki autori smatraju da je petogodišnje razdoblje praćenja pretjerano, jer se nakon tog vremena pojavljuje veoma mali broj recidiva, a uspješnost liječenja tih kasnih recidiva vrlo je niska. Iz tog razloga čak predlažu da se vrijeme praćenja može skratiti na tri godine, uz optimiziranje kontrola u početku. (3) Bolesnici s početnim tumorom glasnica (T1a) koji imaju negativne rubove preparata na PHD-analizi mogu biti pregledavani nešto rjeđe, ali svakako treba uzeti u obzir njihov individualni rizik i ponašanje bolesnika.

Bolesnici trebaju biti praćeni od strane multidisciplinarnoga onkološkog tima koji uključuje specijaliste otorinolaringologa, onkologa, radiologa, patologa, logopeda, psihologa, socijalnog radnika, kao i posebno educiranu medicinsku sestru, i po potrebi drugih specijalnosti koje su potrebne u liječenju pojedinih bolesnika. Prema nekim recentnim studijama, takve medicinske sestre mogu imati neprocjenjivo bitnu ulogu u praćenju, budući da redovito kontaktiraju bolesnike i na taj način značajno unaprjeđuju njihovu suradljivost i zadovoljstvo provedenim liječenjem. (3) Osim toga, one u mnogim slučajevima predstavljaju i poveznicu liječničkog tima s jedne strane i samog bolesnika i obitelji s druge strane. Klinički pregledi trebali bi se provoditi u centrima za kirurgiju glave i vrata. (1) Tijekom pregleda, nakon palpacije vrata, od velike je važnosti fleksibilnim endoskopom pregledati glasnice, odnosno ostatak grkljana i druge dijelove gornjega aerodigestivnog trakta. Ukoliko je dostupna mogućnost prikaza putem „narrow band imaging“ filtera na videoendoskopu veća je mogućnost detekcije čak i manjih suspektnih promjena sluznice koje mogu ukazivati na recidiv. Preporučuje se procijeniti funkciju glasnica videostroboskopijom, ponajprije kod tumora ranog stadija. Važnost endoskopskog pregleda može se vidjeti iz podatka da sama anamneza i fizikalni pregled imaju točnost od oko 33%, u usporedbi s do 100% kod endoskopije. (12) Svejedno, pažljiva i detaljna inspekcija usne šupljine i ždrijela te palpacija ključne su u otkrivanju mogućega drugog primarnog tumora. (13) Posebnu pozornost treba obratiti na mjesta s predilekcijom za recidiv, kao što je primjerice u području oko traheostome. Kod ustanovljenog recidiva potrebno je odluku o daljnjem liječenju raspraviti u multidisciplinarnom timu.

Važna i često zanemarena sastavnica praćenja nakon svršetka liječenja jest i procjena i zbrinjavanje simptoma depresije, koji nisu rijetki u bolesnika s karcinomom grkljana, a mogu znatno narušiti kvalitetu života te povećati smrtnost. (14) Prema nekim istraživanjima čak do 57% bolesnika s tumorima glave i vrata ima depresivni poremećaj. (15) Iz tog razloga preporučljivo je koristiti upitnike kojima se vrši procjena mentalnog stanja kao što je npr. NCNN-ov distress thermometer. (7)

Ultrazvučni pregled, CT i MR imaju nisku specifičnost u diferenciranju postradijacijskog edema od recidiva. Zbog toga bi se kod bolesnika koji su bili podvrgnuti radioterapiji trebalo učiniti CT i MR šest do dvanaest tjedana nakon završetka liječenja kako bi se procijenio odgovor na terapiju. (16) Do tada, mjesto primarnog tumora mora biti kontrolirano fleksibilnom fiberendoskopijom i kliničkom palpacijom vrata. U slučaju pronalaska suspektnih limfnih čvorova provodi se citološka punkcija pod kontrolom ultrazvuka. (17) S druge strane, za bolesnike koji imaju karcinom grkljana uznapredovalog stadija i liječeni su primarno kemoradioterapijom, PET-CT se smatra optimalnim modalitetom slikovnog prikaza za procjenu odgovora na terapiju, kao i za planiranje mogućega kirurškog zahvata u slučaju rezidue/recidiva. (18, 19) Nekoliko je studija prikazalo za više od 50% nižu stopu lažno negativnih nalaza kod korištenja PET-CT-a u usporedbi sa samim CT-om. (16, 18, 20) Ovakve slikovne pretrage su vrlo točne u detekciji recidiva i drugih zloćudnih tumora ždrijela, gdje PET (engl. positron emission tomography) CT ima veliku korist kod sistemskog pregleda (npr. za drugi primarni tumor na plućima ili udaljene metastaze). (21) Ipak, indikacije za disekciju vrata nakon provedene radioterapije (RT) ostaju predmetom kontroverzi. (22) U slučaju nedostupnosti snimanja PET CT i dalje kontrolni CT s kontrastom ostaje standard u praćenju primarno onkološki liječenih bolesnika.

Bolesnicima koji su prošli radioterapiju trebalo bi redovito raditi procjenu funkcije štitnjače, u razdobljima od 6–12 mjeseci. Štitnjača je većim dijelom ili u cijelosti uključena u polje zračenja kod radioterapije. (23) U jednom istraživanju 44% pacijenata koji su prošli radioterapiju razvilo je hipotiroidizam. (24)

Neki kliničari preferiraju učiniti kontrolnu laringomikroskopiju (LMS) nakon 6–12 mjeseci u bolesnika kojima je tumorska promjena odstranjena CO2 laserom (engl. trans-oral laser surgery, TOLS), iako ovakva praksa nije još sasvim prihvaćena. (25) Preporučeni intervali kreću se od 1 do 8 mjeseci nakon operacije. Laserska kirurgija se smatra donekle konzervativnom te postoji mogućnost za razvoj drugog tumora odnosno recidiva u okolnom dijelu grkljana. U našoj ustanovi, LMS reevaluacija i biopsija u općoj anesteziji provodi se u slučajevima nejasne patohistološke dijagnoze (PHD), kada je tumor vrlo blizu ruba preparata, ili su rubovi znatno izmijenjeni, kod znatnijeg rasta granulacija ili sumnjivog tkiva u području same ekscizije. Dodatno, indikacija je zahvaćenost subglotičnog dijela grkljana, Morgagnijevog sinusa ili područja prednje komisure. Važnost LMS-a dokazana je u prospektivnim i retrospektivnim studijama, gdje je njeno korištenje povezano s ranijim otkrivanjem recidiva ili rezidua tumora, kao i mogućnošću da se kirurški zbrinu postoperativne promjene tkiva kao što su granulacije, na taj način pospješujući oporavak glasa. (26)

Totalna laringektomija (TL) i faringolaringektomija izvode se u bolesnika s uznapredovalim stadijem karcinoma grkljana ili recidivom. (13) Prema trenutno važećim preporukama bolesniku bi prilikom praćenja trebalo pregledati preostale strukture gornjega aerodigestivnog trakta. U slučaju suspektnog nalaza potrebno je učiniti CT vrata s kontrastom (ili jednom godišnje u prve dvije godine). Bolesnicima podvrgnutima adjuvantnoj kemoradioterapiji (KRT), kao dio praćenja potrebno je snimiti PET-CT ili klasični CT s kontrastom najmanje 6 tjedana od završetka liječenja. Nakon klasične otvorene parcijalne laringektomije od velike je važnosti otkriti recidiv što je ranije moguće, jer su ti bolesnici imali karcinom ranog stadija. Bolesnici bi također trebali biti dobro educirani kako prepoznati znakove recidiva. (3, 27) Ishodište karcinoma nadzire se kliničkim pregledima i fleksibilnom fiberendoskopijom. U slučaju bilo kakvog sumnjivog nalaza, preporučljivo je učiniti CT grkljana i vrata, a kod sumnje na uvećani limfni čvor vrata nužno je učiniti citološku punkciju ukoliko je moguće. (1)

Kod zaostale metastaze vrata, nakon što je liječenje završeno, potreba za ponovnom disekcijom vrata kao i opsegom disekcije veoma je diskutabilna. Nedostaje većih prospektivnih studija koje bi mogle dati odgovor na to pitanje, no rezultati studija pokazuju kako dobro interpretirana CT-snimka može pouzdano odrediti regije vrata koje su niskog rizika i ne zahtijevaju disekciju. Na taj način selektivna disekcija vrata može biti izvedena u bolesnika s dobro ograničenim rezidualnim metastazama. (22)

Drugi primarni tumori (DPT) pojavljuju se relativno često kod bolesnika s karcinomom grkljana. Rizik od njihove pojave konstantno je prisutan tijekom praćenja te se procjenjuje da iznosi oko 4% godišnje, a sveukupno oko 3–20%, prema nekim autorima čak i do 59%. Najčešće mjesto pojave DPT-a je u plućima, i obratno, kod bolesnika s karcinomom pluća najčešća lokacija DPT-a jest grkljan, a epidemiološki je povezano s pušenjem. Rizik za pojavu trećeg i četvrtog tumora značajno je veći nego za DPT. (28) Isto kao što je intenzitet konzumacije alkohola i pušenja duhana proporcionalno povezan s rizikom od nastanka inicijalnog karcinoma grkljana, tako je i za pojavu drugih primarnih tumora pa nadalje. Za bolesnike koji nastave pušiti nakon svršetka terapije rizik za nastanak DPT-a je 2,9%, a kod ekscesivne konzumacije alkohola on iznosi 5,2%, prema studiji Leona, et al. (29)

DPT imaju značajan utjecaj na stopu preživljenja kod oboljelih od karcinoma grkljana. Najčešće su to karcinomi koji budu otkriveni u uznapredovalom stadiju, prekasno za djelotvornu terapiju. (1) Iz tog razloga oni vrlo često predstavljaju i uzrok smrti za te bolesnike. To je pogotovo važno naglasiti kod inicijalnih tumora otkrivenih u ranom stadiju, gdje DPT više utječe na prognozu nego inicijalni tumor. (30)

Jedan od simptoma koji bi se trebali istražiti što je prije moguće jest uporna bol bez jasne kliničke slike osnovne bolesti. Češće se pojavljuje u bolesnika koji su prošli (kemo)radioterapiju, i obično je uzrokovana submukoznim širenjem tumora, koji je skriven i nije vidljiv na površini. Diferencijalno-dijagnostički uzrok može biti i hondronekroza nakon radioterapije. Prema istraživanju Smita, et al., perzistentna bol pokazala se kao prvi simptom recidiva u 70% bolesnika. (31) U slučaju takvih simptoma gornji aerodigestivni trakt trebao bi biti pregledan CT-om te endoskopski u općoj anesteziji. (1)

Simptomi, direktoskopija s biopsijom, CT i MR imaju relativno nisku točnost u razlikovanju post-terapijske promjene tkiva od potencijalnog recidiva u asimptomatskih bolesnika. (21) Novitet koji bi se možda mogao primijeniti u praćenju takvih bolesnika jest tzv. „difuzijom otežana MR“ (engl. Diffusion weighted MR imaging, DWI). Temelji se na procjeni molekularnog gibanja izračunavajući trenutačnu mapu difuzijskog koeficijenta, koja varira s obzirom na specifičnu mikrostrukturu ili patofiziološko stanje određenog tkiva. Glavna svrha ovakvog prikaza jest diferenciranje postoperativnih promjena tkiva (edem, fibroza, upala ili nekroza), koje imaju visok DWI, od neplastičnih promjena koje imaju nizak DWI. Trebalo bi biti moguće otkriti takve promjene prije bilo kakvih simptoma ili makroskopskih manifestacija. Vrijeme skeniranja je kratko, a cijena nije veća u odnosu na standardno MR snimanje. Prednost u usporedbi s PET jest manji broj lažno pozitivnih nalaza nakon provedene terapije. Istraživanja koja su ispitala ovakvu metodu dala su obećavajuće rezultate, s razinama senzitivnosti oko 84–97% i specifičnošću 90–96%. (32–34) S druge strane, mana je ovakvog načina snimanja što nije još široko korišten, a zahtijeva specifičnu edukaciju i iskustvo radiologa za točnu interpretaciju rezultata. Za razliku od nekih drugih tipova karcinoma, za karcinom grkljana još uvijek ne postoji pouzdan prognostički tumorski marker. Poduzeti su napori da se otkriju markeri koji bi imali kliničku korist, ali zbog niske senzitivnosti i niskog omjera uloženog i dobivenog zaključeno je kako oni nemaju vrijednost u praćenju bolesnika s karcinomom grkljana. Profiliranje ekspresije gena pokazalo je slične nedostatke te za njega trenutno nema dovoljno pouzdanih rezultata kako bi se implementiralo u svakodnevnu kliničku praksu. (35)

Smatra se da edukacija bolesnika s karcinomom grkljana ima ključnu ulogu u skrbi nakon završene terapije. Nekoliko istraživanja pokazalo je kako je većina recidiva tumora glave i vrata otkrivena zbog simptoma na koje su se žalili bolesnici, a manji broj pregledima asimptomatskih bolesnika na redovnim kontrolama. (3) Iz tog razloga, prepoznavanje i pridavanje pozornosti znakovima i simptomima potencijalnog recidiva bolesti od izuzetne je važnosti. Veoma je važno uključiti bolesnika u programe za prestanak pušenja i ovisnosti o alkoholu, budući da su te navike najizraženiji rizični čimbenici za razvoj DPT-a. Poznat je problem da mnogi bolesnici čekaju slijedeći kontrolni pregled kako bi prijavili simptome vezane za mogući recidiv ili drugi primarni tumor, što može biti i prekasno za učinkovitu terapiju. Poželjno je potaknuti bolesnike da sami iniciraju pregled u slučaju alarmantnih simptoma te bolesnicima podijeliti letke koji sadržavaju detaljne upute. (18) Medicinska sestra posebno educirana za alarmantne ili tzv. red flag znakove, koja bi održavala redovite telefonske pozive za praćenje, mogla bi značajno pridonijeti uspješnom praćenju bolesnika. Ne treba naglašavati koliko korisna ona može biti u pružanju pomoći i savjeta vezanih za komplikacije i psihosocijalnu problematiku. (36, 37) Liječnici obiteljske medicine također imaju važnu ulogu u skrbi nakon završetka liječenja za bolesnike kojima treba omogućiti pregled i savjetovanje što je prije moguće.

Praćenje bolesnika s karcinomom grkljana svodi se na glavni cilj: otkrivanje recidiva bolesti ili drugoga primarnog tumora što je ranije moguće. Precizan algoritam temeljen na stopama preživljenja i dalje ne postoji te postoje mnoge kontroverze kako postići ranije naveden cilj. Ipak, možemo zaključiti kako preporuke kojih bi se trebalo držati uključuju sljedeće: procjena učinkovitosti liječenja, uočavanje pojave bilo kakvih znakova recidiva bolesti i pojave DPT-a kroz redovite kontrolne preglede. U slučaju sumnje na recidiv ili drugi primarni tumor nužno je učiniti CT glave i vrata, u određenim slučajevima uz dodatak PET-a. Nadalje, preporučuje se zbrinjavanje komplikacija i uključivanje bolesnika u programe za prestanak pušenja i pretjerane konzumacije alkohola, a dodatna je važna preporuka edukacija bolesnika o simptomima i znakovima recidiva bolesti, kao i unaprjeđivanje praćenja uključivanjem drugoga dodatnog medicinskog osoblja u cjelokupni proces.