U istraživanje su bile uključene sve žene u Hrvatskoj u dobi između 15 i 49 godina u razdoblju od siječnja 2015. do prosinca 2023. godine. Prema podatcima Državnog zavoda za statistiku (DZS) (15), u Hrvatskoj se broj žena reproduktivne dobi kretao između 904.589 žena u 2015. godini i 766.969 u 2023. godini.

Podatci o postavljenim dijagnozama i propisanim receptima prikupljeni su iz Centralnoga zdravstvenog informacijskog sustava Republike Hrvatske (CEZIH). CEZIH je informacijski sustav koji sadrži podatke o zdravstvenoj zaštiti stanovnika, registriranim bolestima i stanjima, pregledima i izdanim receptima za oko 3,85 milijuna stanovnika, od toga 1,86 milijuna muškaraca i 1,99 milijuna žena. (15, 16) Hrvatski zavod za zdravstveno osiguranje omogućava zdravstvenu zaštitu za sve građane Hrvatske i osobe s pravom boravka u Hrvatskoj (16), a sve žene u Hrvatskoj imaju pravo izbora ginekologa u primarnoj zdravstvenoj zaštiti. Stoga je bilo moguće iz CEZIH-a dobiti podatke o svakoj postavljenoj dijagnozi i svakom izdanom receptu u ordinacijama primarne zdravstvene zaštite žena u Hrvatskoj.

Dijagnozu endometrioze postavio je ginekolog u ordinaciji primarne zdravstvene zaštite žena koristeći šifre prema klasifikaciji bolesti MKB-10, a to je ili jedna od šifri iz skupine N80 („Endometrioza“) ili iz skupine šifri N94 („Bol i druga stanja povezana sa ženskim spolnim organima i menstruacijskim ciklusom“). Slučajevi u kojima je pri izdavanju recepta dijagnoza endometrioze istovremeno šifrirana šiframa iz obje skupine dijagnoza (i N80 i N94) nisu obuhvaćeni ovim istraživanjem.

Pristup podatcima bio je autoriziran od strane Hrvatskog zavoda za javno zdravstvo (HZJZ), a podatci su anonimizirani pa stoga nije bila potrebna dozvola Etičkog povjerenstva HZJZ-a.

Analizirani su svi propisani recepti za lijekove iz skupine G03 – „spolni hormoni i modulatori genitalnog sustava“ prema ATK klasifikaciji lijekova SZO-a (14), s podskupinama: G03A – hormonski kontraceptivi za sistemsku upotrebu, G03D – gestageni, i G03F – gestageni i estrogeni u kombinaciji, indicirani bilo dijagnozom endometrioze bilo subjektivnim tegobama iz spektra šifri N94, registrirani u CEZIH-u, izdani ženama reproduktivne dobi u Hrvatskoj u razdoblju između 2015. i 2023. godine.

Kvaliteta analiziranih administrativnih zdravstvenih podataka, odnosno pouzdanost procesa šifriranja, validirana je metodom unutarnje validacije pomoću dodatnih kriterija (13) koja se koristi u slučaju kada je u epidemiološkom istraživanju na raspolaganju samo MKB-10 šifra bolesti. Algoritam za unutarnju validaciju pomoću dodatnih kriterija nalaže da se provjeri je li u zdravstvenom informacijskom sustavu nakon šifrirane dijagnoze registriran i model liječenja šifrirane bolesti, bilo da je to propisani recept ili odgovarajući medicinski postupak. Takozvani „case status“, odnosno potvrda bolesti u konkretne žene, u našem je istraživanju definiran koristeći administrativne zdravstvene podatke iz CEZIH-a u kojima je registrirana i šifra bolesti i podatak o izdatom receptu za datu šifru u iste žene.

Slučajevi u kojima uz MKB-10 šifru iz skupine šifri N80 ili N94 u nastavku nije ordiniran i u CEZIH-u registriran recept za lijek iz skupine G03 nisu obuhvaćeni ovim istraživanjem.

Prevalencija endometrioze je izračunata za svaku kalendarsku godinu za razdoblje od 2015. do 2023. godine tako da je nazivnik u razlomku bio broj žena u životnoj dobi između 15 i 49 godina u Hrvatskoj na dan 31. prosinca prema DZS-u (15) za konkretnu godinu, a brojnik broj žena reproduktivne dobi kojima je izdan recept za lijek iz skupine G03 u toj godini. Ako se isti recept kod iste žene ponavljao tijekom te konkretne godine, a uglavnom se ponavljao, u analizi se ta žena brojila samo jednom. Stopa prevalencije endometrioze prikazana je kao broj žena s propisanim receptom za bilo koji lijek iz skupine lijekova G03 (14) na 1.000 žena reproduktivne dobi.

Iz Table 1 i Figure 1 vidljivo je da je učestalost propisivanja recepata iz skupine lijekova G03 uz postavljene dijagnoze iz spektra N80 i N94 usporediva do 2019. godine. Također je utvrđeno da učestalost statistički značajno raste s godinama za dijagnoze N80 te za dijagnoze iz spektra i N80 i N94 zajedno (R² = 0,963, P<0,0001; R² = 0,951, P<0,0001), dok porast nije značajan za N94 (R² = 0,202, P = 0,224). Također je utvrđeno da postoje značajne razlike u učestalosti propisivanja recepata za skupine dijagnoza N80 u odnosu na N94 te u odnosu na N80+N94 kroz godine (R² = 0,927, P<0,0001; analiza kovarijance i homogenost regresijskih krivulja) (Table 2).

Stope prevalencije i trendovi prikazani u ovom radu među prvim su epidemiološkim podatcima o endometriozi u Hrvatskoj. Naše istraživanje spada u prvu razinu modela koji opisuju Harder i suradnici (5), odnosno među istraživanja u kojima se koriste administrativni zdravstveni podatci iz nacionalnih zdravstvenih informacijskih sustava ili iz institucija zdravstvenog osiguranja koje obuhvaćaju najveći dio populacije. U istraživanju su prikazane stope prevalencije, procijenjene temeljem broja izdatih recepata za lijekove iz ATK skupine G03, a radi MKB-10 dijagnoza iz skupine šifri N80 („Endometrioza“) s jedne strane, te recepata izdatih radi MKB-10 dijagnoza iz skupine šifri N94 („Bol i druga stanja povezana s ženskim spolnim sustavom i menstruacijskim ciklusom“) s druge strane. Prikazana je i procjena prevalencije i prema ukupnom broju izdatih recepata za obje skupine šifri zajedno. Mišljenja smo da je bilo smisleno i vjerodostojno u analizu uključiti i šifre iz spektra šifri N94 jer su Moradi i suradnici (6) u svom preglednom članku o prevalenciji endometrioze pokazali da je dijagnoza endometrioze potvrđena u oko 70% žena s dismenorejom (MKB-10 šifre N94.5, N94.6, N94.8) i dispareunijom (N94.2) i da je ukupna prevalencija u žena s kroničnom zdjeličnom boli (skupina šifri N94 – „Bol i druga stanja povezana s ženskim spolnim sustavom i menstruacijskim ciklusom“) viša (42%) nego u neplodnih žena (31%). Osim toga, u slično koncipiranom istraživanju u španjolskoj regiji Kataloniji (17), uz pacijentice sa šiframa iz skupine N80 analizirane su i pacijentice sa šiframa iz skupine N94.

Stope prevalencije, procijenjene prema broju izdatih recepata za lijekove iz ATK skupine lijekova G03 koji su izdati od strane ginekologa zbog dijagnoza iz skupine šifri N80 prema MKB-10, u značajnom su porastu, od 2,5 do 6,1/1.000 žena reproduktivne dobi tijekom analiziranih devet godina (Table 1, Figure 1). Ovakva prevalencija je u skladu s rezultatima istraživanja u Mađarskoj, u kojem je stopa prevalencije iznosila 1,97/1.000 žena. (7) Autori su procjenjivali stopu prevalencije temeljem podataka iz Mađarskog zdravstvenog fonda, pri čemu je endometrioza identificirana šiframa N80 po MKB-10, a ne analizom broja izdatih recepata za navedene dijagnoze. Relativno niska učestalost endometrioze u Mađarskoj (7), usporediva s podatcima u Hrvatskoj, razumljiva je jer su istraživane skupine u oba istraživanja bile skoro identične: pacijentice isključivo iz ambulanti primarne ginekološke zdravstvene zaštite. Pretražili smo literaturu tražeći istraživanja o epidemiologiji endometrioze koja su koristila broj recepata za lijekove iz skupine G03 za procjenu prevalencije endometrioze, ali nismo našli niti jedno. Pronašli smo međutim istraživanje slično našem, koje je potvrdilo vrijednost metode unutarnje validacije pomoću dodatnih kriterija u procjeni kvalitete administrativnih zdravstvenih podataka iz baze podataka južnokorejskoga nacionalnog zdravstvenog osiguranja (engl. The National Health Insurance Service – NHIS) koji su korišteni za procjenu prevalencije psorijaze, povezujući MKB-10 dijagnozu psorijaze s izdatim receptom za vitamin D. (12) CEZIH je, zbog centralizacije svih podataka iz područja zdravstvene zaštite za sve pacijente u Hrvatskoj, omogućio ovakav način indirektne analize prevalencije endometrioze. Rezultate slične našima ima i kohortna studija (18) koja je analizirala prevalenciju endometrioze temeljem šifri iz skupine N80 iz baze podataka južnokorejskog NHIS-a, koja se smatra jednom od najkompletnijih u svijetu (19). Autori su prikazali rastući trend prevalencije endometrioze od 2,12 u 2002. na 3,56/1.000 žena reproduktivne dobi u 2013. godini.

Kada smo međutim prevalenciju endometrioze procjenjivali temeljem ukupnog broja izdatih recepata za lijekove iz skupine G03, propisanih uz postavljene dijagnoze iz skupine šifri i N80 i N94, stope prevalencije bile su značajno više od stopa izračunatih prema broju recepata izdanih samo uz dijagnoze iz skupine N80, a pokazuju također značajan rastući trend sa 5,2 na 9,4/1.000 žena, osim za 2020. godinu, godinu pandemije SARS-CoV-2 (Table 1, Figure 1). Stope su usporedive s podatcima iz izraelske studije u kojoj je analizirana prevalencija endometrioze temeljem administrativnih zdravstvenih podataka u razdoblju između 1998. i 2015. godine; najviša stopa je iznosila 10,8/1.000 žena u 2015. godini. (20) Slična prevalencija objavljena je i u istraživanju iz Katalonije (17), u kojemu je prikazan rastući trend u razdoblju između 2009. i 2018. godine, s najvišom stopom od 12,4/1.000 žena reproduktivne dobi u 2018. godini. Katalonska studija je u procjeni stopa koristila broj dijagnoza iz obiju skupina MKB-10 šifri, N80 i N94 ukupno, dok je studija iz Izraela analizirala samo dijagnoze iz spektra šifri 617 (endometrioza), prema 9. reviziji Međunarodne klasifikacije bolesti i srodnih zdravstvenih problema (MKB-9). Nešto niže stope prevalencije u našem istraživanju u odnosu na Izrael (20) i Kataloniju (17) moguće je objasniti činjenicom da smo u našem istraživanju za procjenu prevalencije endometrioze analizirali broj recepata za lijekove iz skupine G03, propisanih uz jednu od dijagnoza iz spektra MKB-10 šifri N80 i N94, a ne broj žena s tom dijagnozom kao u navedena dva istraživanja. Naime, valja pretpostaviti da su recepti za hormonsko liječenje endometrioze propisani samo ženama koje ili imaju klinički nalaz ili tegobe karakteristične za endometriozu. Zasigurno međutim postoji određeni broj žena reproduktivne dobi u skrbi primarnih ginekologa s dijagnozom endometrioze ili dijagnozom iz spektra „Bol i druga stanja povezana sa ženskim spolnim organima i menstruacijskim ciklusom“ kojima nije ordinirano hormonsko liječenje ili su takvo liječenje odbile. Treba napomenuti da se u Hrvatskoj dio žena reprodukcijske dobi redovito pregledava i liječi u privatnim ginekološkim ustanovama, ali se taj broj može smatrati zanemarivim za analizu u usporedbi s obimom analiziranih podataka prikupljenih u CEZIH-u tijekom devet godina. (10) Nadalje, u našem smo istraživanju kvalitetu analiziranih zdravstvenih podataka potvrdili metodom unutarnje validacije pomoću dodatnih kriterija. (13) U istraživanjima iz Izraela (20) i Katalonije (17) nema podataka o validaciji kvalitete administrativnih zdravstvenih podataka, odnosno o procjeni kvalitete procesa šifriranja. Stoga su moguće razlike u stopama prevalencija u odnosu na Hrvatsku.

Stope prevalencije procijenjene brojem izdanih recepata uz dijagnoze sa šiframa iz N94 spektra pokazale su suprotan, opadajući trend u razdoblju između 2019. i 2023. godine, za razliku od daljnjeg rasta stopa uz dijagnoze iz skupine šifri N80 u istom razdoblju (Figure 1). Možemo samo pretpostavljati da bi različiti trendovi nakon 2018. godine mogli biti rezultat javnozdravstvenih akcija poduzetih u cilju podizanja svijesti o endometriozi (21) i boljeg razumijevanja bolesti od strane ginekologa tijekom ovog razdoblja; podatci sugeriraju da su se ginekolozi u razdoblju između 2019. i 2023. češće odlučivali registrirati endometriozu šiframa iz skupine N80 nego iz skupine šifri N94.

U tom kontekstu je zanimljivo istraživanje iz Sjedinjenih Američkih Država (SAD) (22) u kojem su autori u istraživanje uključili, uz žene sa šiframa iz skupine N80, i žene sa šiframa iz skupine N94. Rezultati ukazuju na činjenicu da ginekolozi u SAD-u tijekom drugog desetljeća 21. stoljeća sve više preferiraju dijagnozu „kronična zdjelična bol“, šifriranu šiframa iz skupine N94, umjesto šifri iz skupine N80, „endometrioza“. Rezultat je lažni pad incidencije endometrioze, odnosno dijagnoze endometrioze šifrirane skupinom šifri N80. Ovakva procjena međutim otvara pitanje optimalnog šifriranja endometrioze, jer se pokazalo da neki simptomi, poput dismenoreje (N94.4 – primarna dismenoreja, N94.5 – sekundarna dismenoreja, N94.6 – dismenoreja, nespecificirana) povisuju vjerojatnost kirurške potvrde bolesti. (23)

U zaključku, u trima ranije citiranim istraživanjima (17, 18, 20), kao i u našem istraživanju, prikazan je rastući trend stopa prevalencije endometrioze kroz protekla dva desetljeća. Nejasno je međutim predstavlja li ovaj trend stvarni porast broja žena s endometriozom među ženama reproduktivne dobi u Južnoj Koreji, Kataloniji, Izraelu i Hrvatskoj ili se možda ipak radi o pouzdanijim metodama postavljanja dijagnoze, ili su trendovi zapravo posljedica podizanja svijesti i boljeg razumijevanja ove bolesti. (4, 21) Ghiasi i suradnici u njihovoj sustavnoj analizi 69 znanstvenih članaka s epidemiološkim podatcima o endometriozi, objavljenih u razdoblju između 1989. i 2019. godine, nisu međutim potvrdili trend porasta stopa u studijama u općoj populaciji na regionalnoj ili na državnoj razini (8), iako ipak priznaju da je njihova procjena upitna. Ovakve razlike ukazuju na potrebu optimalno dizajniranih epidemioloških istraživanja među jasno definiranim populacijskim skupinama, koja bi trebala dati više informacija oko kontroverzi o prevalenciji endometrioze među ženama koje nemaju povišeni rizik. Sasvim je drugo pitanje hoće li otkrivanje bolesti u žena iz ove populacijske skupine potaknuti javnozdravstvene i kliničke aktivnosti u cilju poboljšanja kvalitete života i snižavanja rizika progresije bolesti. (4, 23) Podatak da je u Hrvatskoj u 2023. godini izdano 66% više recepata za hormonske preparate iz skupine G03 nego u 2015. godini (7.243 u odnosu na 4.802 recepta) dovoljno govori o javnozdravstvenoj važnosti endometrioze danas. Uvjereni smo da će epidemiološki podatci o endometriozi u Hrvatskoj, prikazani u ovom radu, biti od pomoći kreatorima zdravstvenih politika u našoj zemlji.