LV Lijec Vjesn Lijecnicki Vjesnik Lijec. Vjesn. 0024-3477 1849-2177 Croatian Medical Association LV-143-429 10.26800/LV-143-11-12-4 Professional paper Smjernice za farmakološko liječenje epilepsije Guidelines for pharmacological treatment of epilepsy https://orcid.org/0000-0002-9181-0601BašićSilvio123GadžeŽeljka Petelin4567PrpićIgor8910PoljakovićZdravka45MalenicaMaša71112JuraškiRomana Gjergja1314MarkovićIvana123Šušak SporišIvana123Šarić JurićJelena31415Radna skupina Hrvatske lige protiv epilepsijeHrvatskoga neurološkog društva HLZ-aHrvatskog društva za dječju neurologiju HLZ-aHrvatske udruge za epilepsijuHrvatskog društva za EEG i kliničku neurofiziologiju HLZ-aReferentnog centra Ministarstva zdravstva za epilepsijuReferentnog centra Ministarstva zdravstva za predoperativnu obradu bolesnika s farmakorezistentnom epilepsijom i Referentnog centra Ministarstva zdravstva za epilepsiju i konvulzivne bolesti razvojne dobiSporišDavorJurićStjepanNankovićSibilaSabolZlatkoMeštrovićMarijaŠulentićVlatkoĐuranovićVlastaJurinMajaBarišićNinaZavoreoIrisRomićZrinka ČolakŠižgorićMatilda KovačMrđenAnamarijaAleksićAnka ShihabiČengićLjiljanaBitunjacMilanČandrlićMarijaFajdetićDubravkaSrukAnaMarčecRobertKostanjevecRužaVukovićBorisCesarikMarijanKerekVesnaLojenGordanaŠapinaLidijaCindrićIgorSmoljanacDraganPapićSanjaGržinčićTihanaHlavatiMarinaKolarićDunja PenavinPejnovićSuzanaNovakNeviaGrbinMarioIvkićGoran Zavod za neurologiju, Klinička bolnica Dubrava Referentni centar Ministarstva zdravstva Republike Hrvatske za preoperativnu obradu bolesnika s farmakorezistentnom epilepsijom Fakultet za dentalnu medicinu i zdravstvo, Sveučilište Josipa Jurja Strossmayera u Osijeku Klinika za neurologiju, Klinički bolnički centar Zagreb Medicinski fakultet, Sveučilište u Zagrebu Referentni centar Ministarstva zdravstva Republike Hrvatske za epilepsiju Affiliated Partner of the ERN EpiCARE Klinika za pedijatriju, Klinički bolnički centar Rijeka Medicinski fakultet, Sveučilište u Rijeci Referentni centar Ministarstva zdravstva za epilepsije i konvulzivne bolesti razvojne dobi Klinika za pedijatriju, Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu, Klinički bolnički centar Sestre milosrdnice Učiteljski fakultet, Sveučilište u Zagrebu Dječja bolnica Srebrnjak, Zagreb Medicinski fakultet, Sveučilište Josipa Jurja Strossmayera u Osijeku Klinika za neurologiju, Klinički bolnički centar Osijek Adresa za dopisivanje: Prof. dr. sc. Silvio Bašić, dr. med., https://orcid.org/0000-0002-9181-0601 Zavod za neurologiju, Klinička bolnica Dubrava, Av. G. Šuška 6, 10000 Zagreb; e-pošta: silvio.basic@miz.hr 122021 143 11-12 429 450 2021 Croatian Medical Association This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial No Derivatives (CC BY-NC-ND) 4.0 License. SAŽETAK

Međunarodne smjernice za farmakološko liječenje epilepsija općenite su, sveobuhvatne i ne prepoznaju lokalne specifičnosti poput ekonomskih i tehničkih mogućnosti u pojedinim državama, dostupnosti pojedinih antiepileptika ili drugih metoda liječenja i slično. Stoga se nameće potreba izrade nacionalnih smjernica, čiji su zapravo temelj međunarodne smjernice Internacionalne lige protiv epilepsije. Hrvatske smjernice za farmakološko liječenje epilepsija plod su suradnje svih relevantnih stručnih društava i referentnih centara u RH, na čelu s Hrvatskom ligom protiv epilepsije te Hrvatskim neurološkim društvom i Hrvatskim društvom za dječju neurologiju Hrvatskoga liječničkog zbora, a odražavaju aktualne socioekonomske i regulatorne specifičnosti u našoj zemlji, najnovije spoznaje farmakoloških profila i učinkovitosti pojedinih antiepileptika kao i ekspertna mišljenja. Antiepileptička terapija se uvodi nakon postavljanja dijagnoze epilepsije, stoga profilaktička primjena nije opravdana. Nakon postavljanja dijagnoze potrebno je bolesnika informirati o prognozi bolesti, mogućnostima liječenja i samopomoći, životnim ograničenjima te mogućim neželjenim događajima. Ciljevi farmakoterapije epilepsija su potpuna kontrola napada uz izbjegavanje nuspojava te održavanje ili poboljšanje kvalitete života. Zlatni standard liječenja je monoterapija odnosno primjena adekvatnog antiepileptika u adekvatnoj dozi. Izbor i titracija lijeka su individualni, a temelje se na smjernicama za liječenje pojedinih vrsta napada, karakteristikama bolesnika i regulatorno specifičnim čimbenicima. Nakon neuspjeha inicijalne monoterapije, potrebna je reevalucija anamnestičkih i dijagnostičkih podataka te potom postupna i spora zamjena antiepileptika. Racionalna politerapija podrazumijeva kombinaciju dvaju antiepileptika različitih mehanizama djelovanja, prvog ili eventualno drugog izbora za postavljenju dijagnozu, niskoga interakcijskog potencijala, različitog profila nuspojava i sinergističkog ili aditivnog djelovanja. Zamjena generičkih ili originalnog i generičkog oblika lijeka nije preporučljiva, a poglavito nakon postizanja remisije ili prilikom uzimanja visokih doza lijeka. Ukidanje antiepileptičke terapije treba biti postupno i sporo, u slučaju politerapije jedan po jedan lijek, a u donošenju odluke o ukidanju, kao i o uvođenju antiepileptika, mora biti uključen bolesnik i njegova obitelj.

 SUMMARY

Epilepsy is the only chronic neurological disease that can be fully controlled by drugs or introduced into permanent remission. Nonetheless, pharmacological treatment of epilepsy is often accompanied by a range of diagnostic and therapeutic challenges. Due to a wide variety of available antiepileptics, the selection of the first antiepileptic, as well as the combination of polytherapy, is extremely large. The choice of the ideal antiepileptic is individual and depends on a variety of factors based on the pharmacological properties of the drug and the disctinctiveness of every patient (type of seizure, age,sex, profession, comorbidity, co-medication, etc.) with specific regulatory limitations (availability,price, indications of regulatory bodies). The basics of rational pharmacotherapy include slow titration of antiepileptics in monotherapy to satisfactory effect, slow drug replacement in the event of failure of the first antiepileptic, combination of two antiepileptics of different mechanism of action or selection of synergistic combinations if dual therapy is necessary, avoiding three or multiple polyterapies whenever possible, and slow reduction of antiepileptic drug after achieving a long-lasting remission.Current ILAE guidelines for epilepsy treatment imply basic and comprehensive recommendations that are acceptable worldwide, including countries with the lowest economic standard. Therefore, these guidelines do not reflect the ideal treatment options, especially in developed countries, and are actually the basis for making national guidelines. The Croatian guidelines for pharmacological treatment of epilepsy are the product of the co-operation of all relevant professional societies and reference centers in the Republic of Croatia, headed by the Croatian League Against Epilepsy and the Croatian Neurological Society. These guidelines reflect the current socioeconomic specificities in our country,the latest knowledge of pharmacological profiles, and efficacy of certain antiepileptics as well as expert opinions.

 Deskriptori EPILEPSIJA – farmakoterapijaANTIEPILEPTICI – farmakologija, terapijska uporabaKOMBINIRANA FARMAKOTERAPIJAGENERALIZIRANA EPILEPSIJA – farmakoterapijaPARCIJALNA EPILEPSIJA – farmakoterapijaEPILEPSIJSKI SINDROMI – farmakoterapijaKONVULZIJE – farmakoterapijaSMJERNICE – standardiHRVATSKA Descriptors EPILEPSY – drug therapyANTICONVULSANTS – administration and dosage, pharmacology, therapeutic useDRUG THERAPY, COMBINATIONEPILEPSY, GENERALIZED – drug therapyEPILEPSIES, PARTIAL – drug therapyEPILEPTIC SYNDROMES – drug therapySEIZURES – drug therapyPRACTICE GUIDELINES AS TOPIC – standardsCROATIA

Hrvatske smjernice za farmakološko liječenje epilepsije izradila je radna skupina Hrvatske lige protiv epilepsije, Hrvatskoga neurološkog društva HLZ-a, Hrvatskog društva za dječju neurologiju HLZ-a, Hrvatske udruge za epilepsiju, Hrvatskog društva za EEG i kliničku neurofiziologiju HLZ-a, Referentnog centra Ministarstva zdravstva za epilepsiju, Referentnog centra Ministarstva zdravstva za predoperativnu obradu bolesnika s farmakorezistentnom epilepsijom i Referentnog centra Ministarstva zdravstva za epilepsiju i konvulzivne bolesti razvojne dobi. Izrada smjernica nije financijski potpomognuta od strane tvrtki, institucija niti udruga, a svi autori poriču sukob interesa.

Epilepsija je najčešća kronična neurološka bolest, a ujedno i jedina koja se lijekovima može u potpunosti staviti pod kontrolu, odnosno uvesti u dugotrajnu ili trajnu remisiju. Prema podatcima Svjetske zdravstvene organizacije, smatra se da u svijetu više od 65 milijuna ljudi živi s epilepsijom. (1) U općoj populaciji aktivnu epilepsiju ima 5 – 10 osoba na 1000 stanovnika, a dijagnoza epilepsije postavi se u oko 2,4 milijuna ljudi godišnje. (2, 3) Prema procjenama, u Hrvatskoj oko 40.000 ljudi boluje od epilepsije. Također se smatra da oko 10% ukupne populacije diljem svijeta doživi jedan epileptički napad u životu. (4)

Farmakološko liječenje epilepsija podrazumijeva primjenu antiepileptičkih lijekova (AEL). Adekvatnim izborom i primjenom prvog AEL-a remisija se postiže u oko 50% bolesnika. U slijedećih dvadesetak posto bolesnika remisija se postiže zamjenskom monoterapijom ili racionalnom politerapijom. (5, 6) Bolesnici koji unatoč uzimanju dvaju ili više adekvatno odabranih AEL-a primijenjenih u adekvatnim dozama i nadalje imaju napade, boluju od farmakorezistentnog oblika bolesti (farmakorezistentna epilepsija). (1, 7) Farmakorezistentni bolesnici su kandidati za neku od neurokirurških metoda liječenja, nakon čega se kod značajnog broja bolesnika postiže zadovoljavajuća kontrola bolesti, naravno uz nastavak uzimanja AEL-a kroz dulje vrijeme (moguće i doživotno). (8-10) Općenito, bolest se smatra uvedenom u trajnu remisiju ukoliko je bolesnik bez napada 10 godina ili je 5 godina bez antiepileptičke terapije. Iako se ovakvi bolesnici mogu smatrati izliječenim, ovaj termin se izbjegava, budući da oni i dalje imaju veći rizik od zdrave populacije za ponovno javljanje epilepsije kasnije u životu. Stoga se po preporukama Internacionalne lige protiv epilepsije (engl. International League Against Epilepsy, ILAE) bolest smatra riješenom (engl. resolved), a ne izliječenom. (11)

Osnovni principi farmakološkog liječenja epilepsija

Antiepileptička farmakoterapija (AET) ima tri cilja:

kontrola napada,

izbjegavanje nuspojava,

održavanje ili obnavljanje kvalitete života. (12)

Preferira se primjena jednog AEL-a (monoterapija), kada god je to moguće. (13)

 Početak liječenja Kada započeti liječenje (kada uvesti AEL)?

AET se uvodi nakon postavljanja dijagnoze epilepsije.

Profilaktička primjena antiepileptika u principu nije opravdana.

Dijagnoza epilepsije načelno se postavlja nakon javljanja dvaju ili više neprovociranih ili refleksnih epileptičkih napada, koji su se dogodili u vremenskom razmaku duljem od 24 sata.

Iznimno, dijagnoza se postavlja već nakon prvog napada, ukoliko postoji velika vjerojatnost da će se napad ponoviti. Ovo se prvenstveno odnosi na bolesnike sa strukturalnim promjenama mozga (preboljeli moždani udar, infekcije SŽS-a, trauma mozga, tumori, greške kortikalnog razvoja, hipokampalna skleroza i slično), bolesnike s neurološkim deficitom ili poremećajem, EEG abnormalnostima te ukoliko se prvi napad dogodi u snu ili se postavlja dijagnoza epileptičkog sindroma.

Odluka o uvođenju AEL-a mora biti temeljena na procjeni vjerojatnosti ponavljanja napada, mogućih posljedica za bolesnika uslijed novih napada te koristima, ali i potencijalnoj štetnosti (nuspojave, toksičnost) odabranog AEL-a.

Konačna odluka o uvođenju i odabiru AEL-a donosi se nakon informiranog razgovora s bolesnikom, uz njegov pristanak i suradnju. (1, 14, 15)

Odabir inicijalnog AEL-a. Temelj uspješnog liječenja epilepsije jest točno prepoznavanje vrste napada, odnosno ispravna dijagnoza epilepsije ili epilepsijskog sindroma. Liječenje započinje primjenom jednog od AEL-a prve linije za dijagnosticirani oblik bolesti, koji po svojim farmakološkim svojstvima najviše odgovara specifičnim karakteristikama svakoga pojedinog bolesnika (dob, spol, komorbiditeti, komedikacija, profesija, životne navike i stil, intelektualni kapacitet i slično). (16–21)

Titracija. AEL se uvode postupno i sporo (engl. „start low – go slow“), odnosno započinje se malom dozom jednog lijeka te se doza postupno povećava do zadovoljavajućeg učinka (kontrola napada – minimalna učinkovita doza) ili javljanja nepodnošljivih nuspojava (maksimalna tolerabilna doza). (16, 22)

Razgovor s bolesnikom. Prilikom započinjanja liječenja, bolesnika treba obavijestiti o prognozi i mogućim ishodima bolesti, uključujući i SUDEP (iznenadna i neočekivana smrt u bolesnika s epilepsijom, engl. Sudden unexpected death in epilepsy), mogućim komplikacijama liječenja te potencijalnim nuspojavama odabranog AEL-a. Pažljivi razgovor o SUDEP-u doprinijet će boljoj suradljivosti bolesnika (pridržavanje danih uputa i redovito uzimanje AET-a). Također je vrlo je važno informirati bolesnika o životnim ograničenjima koje ova bolest nosi sa sobom dok se ne stavi pod kontrolu (upravljanje motornim vozilom, rukovanje opasnim alatima ili strojevima, noćni rad, rad na visini, za trakom i slično), zatim o preporučljivom životnom stilu i navikama, prehrani, konzumaciji alkohola, planiranju trudnoće i slično. Tijekom razgovora potrebno je obratiti pozornost na psihološki profil bolesnika i mogući psihijatrijski komorbiditet te na destigmatizaciju bolesti. Nužno je upoznati bolesnika i njegovu obitelj s metodama samopomoći, postupcima ukoliko dođe do slijedećeg napada te rizičnim (provocirajućim) čimbenicima. (7, 3, 23-25)

 Nastavak liječenja u slučaju neuspjeha inicijalnog AEL-a

Reevaluacija i samoanaliza. U bilo kojoj fazi liječenja, ukoliko je liječenje neuspješno, prije korekcije terapije potrebno je razmotriti slijedeće:

Jesmo li postavili ispravnu dijagnozu?

Postavljanje krive dijagnoze, odnosno neprepoznavanje vrste napada, epileptičkog sindroma ili neepileptičkih napada čest je uzrok neuspješnog liječenja. Prvi korak je ponovno i temeljito uzimanje anamneze i heteroanamneze s detaljnim opisom predosjećaja, tijeka napada i životnih situacija u kojima se javljaju. Ukoliko je ovo nedovoljno, drugi korak je učiniti video-EEG monitoriranje. (26–28)

 Jesmo li odabrali adekvatan AEL?

Adekvatan odabir AEL-a podrazumijeva usklađivanje farmakološkog profila AEL-a učinkovitog za postavljenju dijagnozu s individualnim karakteristikama bolesnika (Table 1, Table 3).

Important factors for individual selection of adequate AED
Lijek – specifični čimbenici/ Drug – specific factors Bolesnik – specifični čimbenici/ Patient – specific factors Regulatorno – specifični čimbenici/ Regulatory – specific factors
– Vrsta napada ili epileptičkog sindroma / Seizure type or type of epileptic syndrome– Učinkovitost / Efficacy– Nuspojave ovisne o dozi / Dose – dependent side effects– Idiosinkratske nuspojave / Idiosyncratic side effects– Kronična toksičnost / Chronic toxicity– Teratogenost / Teratogenicity– Karcinogeni potencijal / Carcinogenic potential– Farmakokinetika / Pharmacokinetics– Potencijalne interakcije s drugim lijekovima / Potential interactions with other drugs– Mehanizam djelovanja / Mechanism of action – Genetska pozadina / Genetic background– Spol / Sex– Dob / Age– Komedikacija / Concomitant drugs– Komorbiditet / Comorbidity– Zdravstveno osiguranje / Health insurance– Relativno opće zdravlje / General health– Sposobnost gutanja tableta/kapsula / Ability to swallow tablet/capsule – Dostupnost AEL-a / AED availability– Cijena AEL-a / AED price– Službene indikacije nadležnih regulatornih tijela / Official indications of the competent regulatory authorities
Choice of AEDs in the treatment of focal seizures
Napadi sa žarišnim početkom s prelaskom u bilateralne toničko-kloničke napade ili bez njih/ Focal and focal to bilateral tonic-clonic seizures
AEL prvog izbora/ AED of first choice lamotrigin, levetiracetam, okskarbazepin, zonisamid, topiramat, karbamazepin / lamotrigine, levetiracetam, oxcarbazepine, zonisamide, topiramate, carbamazepine
AEL drugog izbora/ AED of second choice lakozamid, pregabalin, gabapentin, eslikarbazepin acetat, natrijev valproat, fenobarbital, fenitoin / lacosamide, pregabalin, gabapentin, eslicarbazepine acetate, sodium valproate, phenobarbital, phenytoin
AEL trećeg izbora rezervirani za dodatnu terapiju nakon neuspješne primjene više AEL-a/ AED of third choice reserved for adjunctive therapy after unsuccessful administration of multiple AEDs tiagabin, vigabatrin, brivaracetam, klobazam, rufinamid, perampanel, acetazolamid, felbamat/ tiagabine, vigabatrine, brivaracetam, clobazam, rufinamide, perampanel, acetalozamide, felbamate
Jesmo li AEL adekvatno primijenili i u adekvatnoj dozi?

Neadekvatna primjena AEL-a rezultira neučinkovitošću ili nuspojavama. (29) Subdoziranje AEL-a čest je razlog preranog odustajanja od pojedinog lijeka i krivog proglašavanja njegove neučinkovitosti. Optimalne terapijske ili maksimalne tolerabilne doze su individualne vrijednosti, ne mogu se unaprijed znati i ovise o utjecaju niza čimbenika, primjerice dobi, tjelesnoj težini, spolu, rasi, komorbiditetu, komedikaciji, genetskoj pozadini i drugima. (30–34) Određuju se za svakog bolesnika pojedinačno, pažljivom i sporom titracijom lijeka.

Kao pomoć mogu poslužiti definirane preporučljive terapijske i maksimalne dnevne doze te preporučljive serumske koncentracije za AEL koje koristimo. (35) Ipak, važno je imati na umu da ove unaprijed definirane vrijednosti nisu apsolutne i ne moraju nužno vrijediti za sve bolesnike. Dobivene su matematičkim izračunom učinka AEL u kliničkim studijama, a predstavljaju vjerojatan najučinkovitiji raspon doza za većinu bolesnika, međutim ne uvijek i za sve! Primjena nižih doza od preporučenog raspona ima manju vjerojatnost optimalnog učinka i obrnuto, primjena viših doza ima veću vjerojatnost javljanja nuspojava, ali to ne znači da se u nekih bolesnika optimalni učinak neće postići i pri nižim dozama, odnosno da će se u nekih bolesnika optimalni učinak postići tek primjenom viših doza od preporučenih (bez javljanja nuspojava). Stoga je titracija AEL-a i određivanje adekvatne doze lijeka za svakoga pojedinog bolesnika doista individualna! (34, 35)

Serumske koncentracije AEL-a imaju veću pouzdanost u predviđanju ili određivanju uzroka nuspojava, zatim interakcija AEL-a i promjena bioraspoloživosti te potvrde suradljivosti bolesnika. Izrazito su bitne za titraciju AEL-a tijekom trudnoće, kada je „početne“ vrijednosti potrebno izmjeriti neposredno prije ili u samom početku trudnoće, a kasnija titracija lijeka usklađuje se s kontrolnim mjerenjima tijekom trudnoće, poglavito u trećem trimestru.36,37,38.

Važno je napomenuti kako serumska koncentracija AEL-a ne odražava nužno i njegovu koncentraciju u moždanom parenhimu, odnosno na mjestu djelovanja. Zbog interindividualnih razlika u propusnosti krvno mozgovne barijere, koncentracije AEL-a u moždanom parenhimu mogu značajno varirati među bolesnicima s jednakim serumskim koncentracijama lijeka. Upravo stoga je klinički učinak lijeka (kontrola napada ili nuspojave) najbitniji parametar u određivanju adekvatne doze AEL-a za svakoga pojedinog bolesnika. (39-41)

 Uzima li bolesnik AEL kako je preporučeno?

Neučinkovitost liječenja može biti posljedica loše suradljivosti bolesnika, a česti uzroci su zabuna, uzimanje AEL-a u krivoj dozi ili neredovito uzimanje lijeka. Stoga je nužno razjasniti način uzimanja preporučenog lijeka te izmjeriti koncentracije AEL-a u serumu. (16, 29)

Ukoliko su odgovori na prethodna pitanja potvrdni, prelazi se na sljedeći korak:

Zamjenska monoterapija. Ukoliko prvi lijek nije učinkovit ili ga bolesnik ne podnosi, preporučuje se zamjenska monoterapija, i to alternativnim AEL-om prve linije ili eventualno AEL-om druge linije za dijagnosticirani oblik bolesti, ovisno o individualnim karakteristikama bolesnika i dijagnozi. (7, 42) Uvođenje zamjenskog AEL-a također mora biti postupno i sporo, a dinamika ukidanja neučinkovitog AEL-a ovisi o razlogu zamjene (neučinkovitost ili nuspojave) te o farmakološkim profilima obaju AEL-a (moguće interakcije, potenciranje nuspojava, toksičnosti i slično). (17, 37, 43, 44) Ako je moguće, preporučuje se postupno povišenje doze zamjenskog AEL-a do učinkovite ili maksimalne tolerabilne doze, a potom postupno ukidanje prvog AEL-a. Tijekom zamjene AEL-a potreban je poseban oprez zbog moguće agravacije napada ili javljanja nuspojava. (45) Iznimno, već u ovoj fazi liječenja može se primijeniti dvojna terapija, i to ako je prvi AEL pokazao djelomičnu učinkovitost, uvođenjem drugog AEL-a postignuta potpuna kontrola bolesti, a nakon ukidanja inicijalnog AEL-a dolazi do ponovnog javljanja napada. Tada je racionalno ponovno vratiti u terapiju ukinut AEL i postupno ga titrirati do najniže učinkovite doze. (7)

Daljnja primjena AEL-a nakon drugoga neuspješnog pokušaja. Ako je i drugi AEL neučinkovit, može se postupno ukinuti ili prvi ili drugi lijek, ovisno o relativnoj učinkovitosti, nuspojavama te izboru slijedećeg AEL-a. Ukoliko su pokušaji monoterapije s dva ili više AEL-a neuspješni, potrebno je razmotriti kombinacijsku terapiju, odnosno istovremenu primjenu dvaju AEL-a. Istovremena primjena triju ili više AEL-a u principu se ne preporučuje, s obzirom na niz mogućih nepovoljnih interakcija, potenciranja nuspojava i toksičnosti. U ovoj fazi preporučljivo je započeti predoperativnu obradu, odnosno uputiti bolesnika u tercijarni centar.

U slučaju daljnjeg neuspjeha raznih kombinacija politerapije preporučljivo je vratiti se na terapijski oblik (monoterapija ili kombinacija) koji je pokazao najbolji omjer između redukcije broja napada i javljanja nuspojava. (1, 7, 37, 42)

 Farmakološko liječenje pojedinih epileptičkih napadaja i najčešćih sindroma

Prilikom započinjanja liječenja, kao i nastavka uslijed neuspješnosti prethodne terapije, izbor AEL-a je individualan i ovisi o nizu čimbenika prikazanih u Table 1. (1, 28, 46-49)

Načelno AEL dijelimo u dvije velike skupine: AEL širokog spektra s dokazanom učinkovitošću kod generaliziranih i žarišnih napada te AEL užeg spektra, koji bolju učinkovitost pokazuju u liječenju pojedinih vrsta napada (Table 2). (12, 50, 51)

Broad-and narrow-spectrum epileptic drugs
AEL širokog spektra djelovanja / Broad-spectrum AEDs AEL užeg spektra djelovanja/ Narrow-spectrum AEDs
Učinkoviti u liječenju žarišnih i većine generaliziranih napada: / Effective in the treatment of focal and most generalized seizures:• Natrijev valproat / Sodium valproate• Levetiracetam• Zonisamid / Zonisamide• Topiramat / Topiramate• Fenobarbital / Phenobarbital• Primidon / Primidone• Benzodijazepini / Benzodiazepines• Lamotrigin* / Lamotrigine*• Rufinamid* / Rufinamide*• Felbamat* / Felbamate* Najbolja učinkovitost u liječenju žarišnih napada s prelaskom u bilateralne toničko-kloničke napade ili bez njih: / Best efficacy in the treatment of focal seizures and focal to bilateral tonic-clonic seizures:• Karbamazepin / Carbamazepine• Fenitoin / Phenytoin• Gabapentin• Lakozamid / Lacosamide• Okskarbazepin / Oxcarbazepine• Eslikarbazepin acetat / Eslicarbazepine acetate• Pregabalin• Tiagabin / Tiagabine• Vigabatrin• Retigabin / Retigabine• Perampanel• Brivaracetam• Lamotrigin* / Lamotrigine*• Felbamat* / Felbamate*• Rufinamid* / Rufinamide*
Najbolja učinkovitost u liječenju apsansa: / Best efficacy in the treatment of absences:• Etosuksimid / Ethosuximide

* po nekim autorima lamotrigin, felbamat i rufinamid se svrstavaju u AEL užeg spektra djelovanja (najbolje djeluju na žarišne napade s prelaskom u bilateralne toničko-kloničke napade ili bez njih) / according to some authors, lamotrigine, felbamate and rufinamide are classified as narrow-spectrum AEDs (they are most efficient in focal and focal to bilateral tonic-clonic seizures)

 Osnovne smjernice za izbor AEL-a s obzirom na tip napada ili sindrom

Za procjenu terapijskih preporuka AEL-a upotrebljena je klasifikacija Američke neurološke akademije (engl. American Academy of Neurology – AAN), klasa I-IV. Klasu I čini dobro dizajnirana randomizirana klinička studija u populaciji gdje je uzorak analiziran uniformno u vremenu, a evaluacija ishoda se procjenjuje neovisno (slijepo) u odnosu prema kliničkoj prezentaciji. Svi bolesnici imaju istu dijagnozu, isti dijagnostički ili terapijski postupak. U studiji klase II statistički uzorak bolesnika je randomiziran, ali ne populacijski, > 80% bolesnika ima istu dijagnozu, isti dijagnostički ili terapijski postupak procjene ishoda u odnosu prema bolesnikovu kliničkom prikazu. U studiji klase III uzorak je selektivan, hospitalizirani bolesnici praćeni su tijekom trajanja bolesti, a neki od bolesnika podvrgnuti su (određenom) istom dijagnostičkom ili terapijskom postupku. Procjenu ishoda provodi liječnik koji ne liječi bolesnika. Klasu IV čine mišljenje eksperta i prikaz bolesnika različit od onoga u klasama I – III. Snagu praktičnih preporuka temeljenu na analiziranoj literaturi prikazujemo pomoću četiriju razina: razina A – utvrđeno djelotvorna, nedjelotvorna ili štetna (ili utvrđeno korisna/prediktivna ili nekorisna/neprediktivna), razina B – vjerojatno djelotvorna, nedjelotvorna ili štetna (ili vjerojatno korisna/prediktivna ili nekorisna/neprediktivna), razina C – možda djelotvorna, nedjelotvorna ili štetna (ili možda korisna/prediktivna ili nekorisna/neprediktivna) te razina U prema kojoj su podatci neadekvatni, konfliktni, a terapija, test ili prediktor nedokazani. (52)

 Preporuke odabira AEL-a u liječenju napada sa žarišnim početkom, s prelaskom u bilateralne toničko-kloničke napade ili bez njih

Uzimajući u obzir tolerabilnost, toksičnost i interakcijski potencijal, kao idealni AEL za većinu bolesnika u inicijalnoj monoterapiji žarišnih napada preporučuju se levetiracetam (razina dokaza: klasa IA), lamotrigin (razina dokaza: klasa IIIC) i okskarbazepin (razina dokaza: klasa IIIC) (Table 3). U nekih bolesnika idealan inicijalni AEL može biti zonisamid (razina dokaza: klasa IA), rjeđe karbamazepin (razina dokaza: klasa IA) ili topiramat (razina dokaza: klasa IIIC). (1, 28, 53–61) U slučaju neuspjeha jednog od ovih lijekova, preporučuje se pokušati s drugim iz ove skupine ili lakozamidom, gabapentinom, pregabalinom ili natrijevim valproatom. (1, 28, 57–62) U odabiru drugog AEL-a preferira se izbor lijeka s različitim mehanizmom djelovanja i različitim profilom nuspojava. U slučaju više neuspješnih pokušaja preporučuje se primjena eslikarbazepina, tiagabina, vigabatrina, brivaracetama, perampanela, rufinamida ili klobazama, te eventualno acetazolamida ili felbamata, prvenstveno kao dodatne terapije. (63–69)

Obrazloženje: Karbamazepin je pojavom modernih antiepileptika izgubio prijašnje prvo mjesto u liječenju žarišnih napadaja, prvenstveno zbog inferiorne tolerabilnosti, izraženije toksičnosti i interakcijskog potencijala (induktor jetrenih enzima). (50, 51, 69, 70) Lamotrigin ima povoljniji farmakološki profil od karbamazepina, ali je u postmarketinškim i „head-to-head“ studijama pokazao nešto slabiju učinkovitost. (54) Levetiracetam se zbog povoljnoga farmakološkog profila i visoke učinkovitosti često koristi kao lijek prvog izbora u liječenju žarišnih, ali i generaliziranih napada, poglavito u razvijenijim zemljama EU. Njegova visoka cijena bila je donedavno glavni razlog rjeđe primjene u RH, ali dolaskom generičkih oblika cjenovno se izjednačio s karbamazepinom. Kod primjene levetiracetama potreban je oprez zbog mogućih psihijatrijskih nuspojava. (70–72) Okskarbazepin ima jednaku učinkovitost, ali nešto bolju podnošljivost od karbamazepina, s kojim dijeli spektar nuspojava. (58, 60, 61) Zonisamid se u EU rjeđe koristi u inicijalnoj monoterapiji žarišnih napada vjerojatno zbog manjeg iskustva (u EU se primjenjuje od 2007. godine), ali i zbog mogućih kognitivnih nuspojava, poglavito u višim dozama. Ipak, kongnitivne nuspojave su manje izražene nego kod topiramata. Zonisamid, uz levetiracetam, jedini od modernih AEL-a ima najvišu razinu dokaza učinkovitosti u liječenju žarišnih napada u odraslih (ista razina dokaza za CBZ i PHT od tradicionalnih AEL-a). Prednost mu je mogućnost uzimanja u jednoj dnevnoj dozi te u bolesnika s komorbiditetom (pretilost, glavobolje). Dugo vrijeme poluraspada daje mu prednost u slučaju propuštanja doze, a široki spektar u liječenju bolesnika sa žarišnim i generaliziranim napadima. (50, 73–75) Topiramat se rijetko koristi u inicijalnoj monoterapiji zbog kognitivnih nuspojava, ali i opserviranoga teratogenog potencijala. Prednost ima u bolesnika s komorbiditetom (pretilost, glavobolje) te u bolesnika kod kojih se javljaju žarišni i generalizirani napadi. (59, 73, 76) Lakozamid je indiciran u žarišnim napadima kao monoterapija i dodatna terapija, ali se još uvijek rijetko koristi kao inicijalna monoterapija. Parenteralna formulacija daje mu prednost u odnosu na većinu drugih AEL-a, s obzirom na mogućnost kratkotrajne zamjene kada oralna primjena nije moguća te u liječenju epileptičkog statusa. Niski potencijal interakcija daje mu prednost u kombinacijskoj terapiji. (77–81) Gabapentin se češće koristiti kao dodatna terapija zbog dokazane inferiornosti u postmarketinškim studijama, a potencijalna prednost mu može biti u bolesnika s glavoboljom ili drugim bolnim sindromima kao komorbiditetom. Niski potencijal interakcija s ostalim lijekovima može biti prednost kod polipragmazije. (50, 73) Pregabalin ima sličan profil kao gabapentin, ali bolju bioraspoloživost neovisnu o dozi. Prednost u odnosu na gabapentin je jednostavnije titriranje i uzimanje. (50, 73) Natrijev valproat se rjeđe koristi zbog teratogenosti, nuspojava i interakcija s drugim lijekovima (inhibitor jetrenih enzima). (50, 63) Eslikarbazepin acetat prvenstveno se primjenjuje kao dodatna terapija, iako je u EU registriran i kao inicijalna monoterapija u odraslih (u djece iznad 6 godina samo kao dodatna terapija). (50, 78) Felbamat*, fenobarbital i fenitoin se primjenjuje samo iznimno zbog izražene toksičnosti.50,60,82,83.

*Oprez: moguća aplastična anemija i zatajenje jetre te druge ozbiljne nuspojave.50,83.

Preporuke odabira AEL-a u liječenju generaliziranih toničko-kloničkih napada

Natrijev valproat je za većinu bolesnika još uvijek lijek prvog izbora u liječenju generaliziranih toničko-kloničkih napada (razina dokaza: klasa IIIC) (Table 4). Alternativni antiepileptici prvog izbora, u bolesnika kod kojih je kontraindicirana primjena valproata su levetiracetam§ (razina dokaza, klasa IIIC), zonisamid¥ (razina dokaza, klasa IIIC), lamotrigin§ (razina dokaza, klasa IIIC), topiramat* (razina dokaza, klasa IIIC). (84–86) Natrijev valproat treba izbjegavati u žena u generativnom razdoblju zbog teratogenog potencijala te se u ovoj populaciji preferira levetiracetam ili lamotrigin. (38, 87–89) Potrebno je naglasiti kako je lamotrigin, osim što je pokazao najmanji teratogeni potencijal, pokazao i slabiju učinkovitost od valproata u liječenju generaliziranih toničko-kloničkih napada. (90)

Choice of AEDs in the treatment of generalized tonic-clonic seizures
GENERALIZIRANI TONIČKO-KLONIČKI NAPADI/ GENERALIZED TONIC-CLONIC SEIZURES
AEL prvog izbora u djece, muškaraca i žena u menopauzi/ AED of first choice in children, men and menopausal women natrijev valproat*/ sodium valproate*
Alternativni AEL prvog izbora te lijek prvog izbora kod žena u generativnom razdoblju / Alternative first-line AED and first-line AED in women in the generative age levetiracetam§, zonisamid¥, lamotrigin§, topiramat*/ levetiracetam§, zonisamide¥, lamotrigine§, topiramate*
AEL drugog izbora/ AED of second choice karbamazepin§, okskarbazepin§, fenobarbital/ carbamazepine§, oxcarabazepine§, phenobarbital
AEL trećeg izbora rezervirani za dodatnu terapiju nakon neuspješne primjene više AEL-a/ AED of third choice reserved for additional therapy afterunsuccessful applications of multiple AEDs perampanel, klobazam, gabapentin§, vigabatrin§, acetazolamid, fenitoin§, te iznimno felbamat (toksičnost) / perampanel, clobazam, gabapentin§, vigabatrin§, acetazolamide, phenytoin§, exceptionally felbamate (toxicity)

* Oprez kod žena u generativnom razdoblju zbog teratogenog potencijala. / Caution in women in the generative period due to teratogenic potential.

¥ Za sada bez dovoljno podataka o teratogenom potencijalu u ljudi. Na animalnom modelu pokazao je teratogeni potencijal. / Untill now without sufficient data on teratogenic potential in humans. Observed teratogenic potential in the animal model.

§ Napomena / Remark:

• Karbamazepin i okskarbazepin mogu agravirati apsanse, mioklone, toničko-kloničke i atoničke napade. / Carbamazepine and oxcarbazepine may aggravate absences, myoclonus, tonic-clonic and atonic seizures.

• Fenitoin, gabapentin, pregabalin i vigabatrin mogu agravirati apsanse i mioklone napade. / Phenytoin, gabapentin, pregabalin and vigabatrin may aggravate absences and myoclonic seizures.

• Lamotrigin i levetiracetam mogu agravirati mioklone napade. / Lamotrigine and levetiracetam may aggravate myoclonic seizures.

• Tiagabin i anegdotalno natrijev valproat mogu agravirati apsans napade. / Tiagabine and anecdotally sodium valproate may aggravate absence seizures.

Karbamazepin i okskarbazepin s oprezom se primjenjuju u liječenju generaliziranih toničko-kloničkih napada jer mogu agravirati apsanse, mioklone, atoničke, ali i same toničko-kloničke napade, dok se fenobarbital rjeđe primjenjuje zbog svoje toksičnosti, poglavito neurotoksičnosti i hepatotoksičnosti. Stoga ova tri AEL-a spadaju u lijekove drugog izbora, dok se perampanel, klobazam, gabapentin, vigabatrin, acetazolamid, fenitoin te iznimno i felbamat primjenjuju tek u slučaju neuspjeha AEL-a prvog i drugog izbora, odnosno spadaju u AEL trećeg izbora u liječenju generaliziranih toničko-kloničkih napada. (50, 59, 76, 84, 91–95)

Napomena: Karbamazepin i okskarbazepin primjenjuju se s oprezom u lječenju generaliziranih toničko-kloničkih napada, odnosno općenito u liječenju idiopatskih generaliziranih epilepsija, budući da mogu agravirati ili čak precipitirati javljanje novih napada (apsanse, mioklone, toničko-kloničke i atoničke napade). (92, 93, 96)

 Preporuke odabira AEL-a u liječenju apsansa

Etosuksimid je lijek prvog izbora za apsanse (razina dokaza: klasa IA). (27, 28, 97) Ukoliko postoji vjerojatnost javljanja i generaliziranih toničko-kloničkih napada, prvi lijek izbora je natrijev valproat (razina dokaza: klasa IA) (Table 5). Pri primjeni valproata potrebno je voditi računa o mogućoj agravaciji apsansa. (98–101) Lamotrigin (razina dokaza: klasa IIIC) jest alternativni lijek prvog izbora budući da je pokazao manju učinkovitost u liječenju apsans napada od etosuksimida i valproata. Ako lijek prvog izbora nije učinkovit ili se javljaju nuspojave, može se razmotriti zamjenska monoterapija ili kombinacija dvaju od tri lijeka iz prve linije (etosuksimid, natrijev valproat ili lamotrigin). (100, 101) Ukoliko se napadi i dalje javljaju potrebno je razmotriti uvođenje zonisamida, levetiracetama, topiramata, klobazama, klonazepama ili acetazolamida, najčešće kao dodatne terapije. (85, 99–105) U liječenju apsansa ne preporučuje se primjena karbamazepina, okskarbazepina, gabapentina, pregabalina, fenitoina, tiagabina i vigabatrina, zbog moguće agravacije napada. (93, 95, 106, 107)

Choice of AEDs in the treatment of absence seizures
APSANS NAPADI / ABSENCE SEIZURES
AEL prvog izbora/ AED of first choice etosuksimid ili natrijev valproat*/ ethosuximide or sodium valproate*
Alternativni AEL prvog izbora/ Alternative AED of first choice lamotrigin / lamotrigine
AEL drugog izbora/ AED of second choice levetiracetam, zonisamid, topiramat, klobazam, klonazepam, ili acetazolamid/ levetiracetam, zonisamide, topiramate, clobazam, clonazepam, or acetazolamide
Ne preporučuju se/ Not recommended karbamazepin, okskarbazepin, gabapentin, pregabalin, fenitoin, tiagabin i vigabatrin/ carbamazepine, oxcarbazepine, gabapentin, pregabalin, phenytoin, tiagabine and vigabatrin

* Anegdotalni dokazi ukazuju na mogućnost agravacije apsansa natrijevim valproatom / Anecdotal evidence suggests the possibility of aggravation of absence seizure with sodium valproate

 Preporuke odabira AEL-a u liječenju mioklonih napada

U liječenju mioklonih napada preferira se primjena natrijeva valproata (razina dokaza: klasa IIIC) kao AEL-a prvog izbora, poglavito ako se u bolesnika javljaju i drugi tipovi generaliziranih napada (Table 6). (56, 58, 62, 84, 91, 94) Klonazepam (razina dokaza: klasa IIIC) se preporučuje kao monoterapija prvog izbora ukoliko se radi o izoliranim mioklonim napadima. Kao dodatna terapija preporučuje se u bolesnika kod kojih perzistiraju miokloni napadi nakon što su drugi oblici napada kupirani ranije uvedenim AEL-om. Zonisamid (razina dokaza: klasa IIIC) i levetiracetam (razina dokaza: klasa IIIC), bilo kao monoterapija ili dodatna terapija, AEL su drugog izbora, odnosno alternativni AEL prvog izbora kada primjena natrijeva valproata nije primjerena (žene u generativnom razdoblju). (108, 109) Topiramat, klobazam, piracetam i lamotrigin primjenjuju se ukoliko su zakazali AEL prve i druge linije. (110, 111) Ne preporučuje se primjena karbamazepina, okskarbazepina, gabapentina, pregabalina, fenitoina, tiagabina i vigabatrina zbog moguće agravacije napada. Levetiracetam i lamotrigin primjenjuju se s oprezom budući da također mogu agravirati mioklone napade. (93, 95, 112) Primjena lakozamida za sada se ne preporučuje u liječenju mioklonih napada, budući da još nema dovoljno dokaza o njegovoj učinkovitosti te postoje andegdotalni dokazi o mogućoj agravaciji mioklonizama. (113, 114)

Choice of AEDs in the treatment of myoclonic seizures
MIOKLONI NAPADI / MYOCLONIC SEIZURES
AEL prvog izbora/ AED of first choice natrijev valproat, klonazepam
AEL drugog izbora/ AED of second choice zonisamid, levetiracetam*/ zonisamide, levetiracetam*
AEL trećeg izbora/ AED of third choice topiramat, klobazam, piracetam, lamotrigin*/ topiramate, clobazam, piracetam, lamotrigine*
Ne preporučuju se/ Not recommmended karbamazepin, okskarbazepin, gabapentin, pregabalin, fenitoin, tiagabin i vigabatrin/ carbamazepin, oxcarbazepine, gabapentin, pregabalin, phenytoin, tiagabine and vigabatrin

* Oprez: levetiracetam i lamotrigin mogu agravirati mioklone napade. / Caution: levetiracetam and lamotrigine may aggravate myoclonic seizures.

Napomena: Za sada se ne preporučuje primjena lakozamida u liječenju mioklonih napada (postoje anegdotalna izvješća o učinkovitosti, ali i agravaciji mioklonih napada). / Note: For the time being, the use of lacosamide in the treatment of myoclonic seizures is not recommended (there are anecdotal reports of efficacy but also of aggravation of myoclonic seizures).

 Preporuke odabira AEL-a u liječenju toničkih i atoničkih napada

Natrijev valproat je AEL prvog izbora u liječenju toničkih i atoničkih napada (razina dokaza: klasa IIIC) (Table 7). (7, 26, 50) U slučaju njegova neuspjeha ili kontraindikacije, preporučuje se pokušati sa zonisamidom (razina dokaza: klasa IIIC), lamotriginom (razina dokaza: klasa IIIC) ili topiramatom (razina dokaza: klasa IIIC). Ukoliko zakažu AEL prvog i drugog izbora, može se pokušati s levetiracetamom, rufinamidom, acetazolamidom, klobazamom, klonazepamom, fenobarbitalom, primidonom, felbamatom i ketogenom dijetom, uz napomenu kako anegdotalna izvješća ukazuju na moguću agravaciju napada levetiracetamom, odnosno njegovu neučinkovitost u liječenju toničkih i atoničkih napada. (42, 115, 116) Ne preporučuje se primjena karbamazepina, okskarbazepina, gabapentina, pregabalina, tiagabina i vigabatrina zbog moguće agravacije napada. (51, 102, 106)

Choice of AEDs in the treatment of tonic and atonic seizures
TONIČKI I ATONIČKI NAPADI/ TONIC AND ATONIC SEIZURES
AEL prvog izbora/ AED of first choice natrijev valproat / sodium valproate
AEL drugog izbora/ AED of second choice lamotrigin, zonisamid, topiramat/ lamotrigine, zonisamide, topiramate
AEL trećeg izbora/ AED of third choice levetiracetam*, rufinamid, acetazolamid, klobazam, klonazepam, fenobarbital, primidon, felbamat/ levetiracetam*, rufinamide, acetazolamide, clobazam, clonazepam, phenobarbital, primidone, felbamate
Ne preporučuju se/ Not recommended okskarbazepin, gabapentin, pregabalin, tiagabin i vigabatrin/ oxcarbazepine, gabapentin, pregabalin, tiagabine and vigabatrin

* Anegdotalna izvješća sugeriraju agravaciju napada ili neučinkovitost levetiracetama u liječenju toničkih i atoničkih napada. Anecdotal reports suggest aggravation of seizures or ineffectiveness of levetiracetam in the treatment of tonic and atonic seizures.

 Preporuke odabira AEL-a u liječenju infantilnih spazama

Nema dovoljno dokaza temeljem kontroliranih randomiziranih kliničkih studija o učinkovitosti pojedinih AEL-a ili drugih terapijskih opcija u liječenju infantilnih spazama. Lijekovi prvog izbora su ACTH (razina dokaza: klasa IIIC) ili vigabatrin (razina dokaza: klasa IIIC), a u slučaju tuberozne skleroze prednost se daje vigabatrinu (Table 8). (51, 117, 118)

Choice of AEDs in the treatment of infantile spasms
INFANTILNI SPAZMI / INFANTILE SPASMS
Lijekovi prvog izbora/ Drugs of first choice vigabatrin, ACTH (alternativno prednizolon)/ vigabatrin, ACTH (alternatively prednisolone)
AEL drugog izbora/ AED of second choice lamotrigin, zonisamid, topiramat/ lamotrigine, zonisamide, topiramate
AEL trećeg izbora/ AED of third choice piridoksin, levetiracetam, natrijev valproat, sultiam, tiagabin, felbamat i everolimus*/ piridoxine, levetiracetam, sodium valproate, sulthiame, tiagabine, felbamate and everolimus*
Ne preporučuju se/ Not recommended okskarbazepin, karbamazepin, fenition, fenobarbital i benzodijazepini/ oxcarbazepine, carbamazepine, phenytoin, phenobarbital and benzodiazepines

* Napomena: everolimus za sada dozvoljen od Američke agencije za hranu i lijekove (FDA) kao dodatna terapija za djecu stariju od 2 godine i odrasle u liječenju epileptičkih napada žarišnog početka povezanih s tuberoznom sklerozom. / Note: Everolimus is currently approved by the US Food and Drug Administration (FDA) as adjunctive therapy for the treatment of focal onset epileptic seizures associated with tuberous sclerosis in children over 2 years of age and in adults.

Kao alternativni lijek prvog izbora sugerira se prednizolon u visokim dozama. (102) Tradicionalni antiepileptici većinom nisu pokazali učinkovitost, a anegdotalna izvješća sugeriraju učinkovitost valproata, topiramata, zonisamida, levetiracetama, lamotrigina, sultiama, tiagabina, felbamata i okskarbazepina. (57, 119, 120) Okskarbazepin je pokazao moguću indukciju spazama te se kao niti karbamazepin, fenition i fenobarbital ne preporučuje u liječenju infantilnih spazama, zbog agravacije napada. Benzodijazepini se također ne preporučuju zbog povećanog morbiditeta i mortaliteta (aspiracijska pneumonija), unatoč anegdotalnoj učinkovitosti. (119, 121, 122) Everolimus, poglavito u kombinaciji s vigabatrinom, pokazao je visoku učinkovitost u liječenju epileptičkih napada povezanih s tuberoznom sklerozom. (123, 124)

 Preporuke odabira AEL-a u liječenju Dravetova sindroma

U liječenju Dravetova sindroma kao AEL prvog izbora preporučuju se natrijev valproat (razina dokaza: klasa IIIC) i klobazam (razina dokaza: klasa IIIC) (Table 9). (125, 126) U slučaju njihova neuspjeha, preporučuje se primjena topiramata (razina dokaza: klasa IIIC) i stiripentola (razina dokaza, klasa IIIC) kao AEL-a drugog izbora, odnosno primjena ketogene dijete (razina dokaza: klasa IVU). (47, 57, 125) Primjena levetiracetama, bromida, zonisamida i kanabidiolola kao lijekova trećeg izbora rezervirana je za primjenu ukoliko AEL prvog i drugog izbora zakažu. (126–128) Ne preporučuje se primjena karbamazepina, okskarbazepina, lamotrigina, gabapentina, pregabalina, fenitoina, fenobarbitala, tiagabina, rufinamida i vigabatrina, zbog moguće agravacije napada. (119, 129)

Choice of AEDs in the treatment of Dravet syndrome
DRAVET SINDROM / DRAVET SYNDROME
AEL prvog izbora/ AED of first choice natrijev valproat, klobazam/ sodium valproate, clobazam
AEL drugog izbora/ AED of second choice topiramat, stiripentol, ketogena dijeta/ topiramate, stiripentol, ketogenic diet
AEL trećeg izbora/ AED of third choice levetiracetam, bromidi, zonisamid, kanabidiol / levetiracetam, bromides, zonisamide, cannabidiol
Ne preporučuju se/ Not recommended karbamazepin, okskarbazepin, lamotrigin, gabapentin, pregabalin, fenitoin, fenobarbital, tiagabin, rufinamid, vigabatrin/ carbamazepine, oxcarbazepine, lamotrigine, gabapentin, pregabalin, phenytoin, phenobarbital, tiagabine, rufinamide, vigabatrin
Preporuke odabira AEL-a u liječenju Doosova sindroma

Lijek prvog izbora u liječenju Doosova sindroma jest natrijev valproat (razina dokaza: klasa IIIC) (Table 10). U slučaju neuspjeha preporučuje se primjena etosuksimida, topiramata, zonisamida, levetiracetama, lamotrigina te ketogene dijete. (121, 130) Levetiracetam i lamotrigin primjenju se s oprezom zbog moguće agravacije mioklonizama. (95) Premda se lamotrigin izbjegava u liječenju bolesnika s mioklonizmima, male doze lamotrigina u kombinaciji s natrijevim valproatom pokazale su se učinkovitima u liječenju Doosova sindroma. (130) Kao AEL trećeg izbora, u slučaju neuspjeha prvih dviju linija, preporučuje se klobazam, acetazolamid, sultiam, bromidi, rufinamid ili felbamat. (64, 66, 121, 130) Karbamazepin, okskarbazepin, eslikarbazepin, fenitoin i vigabatrin se ne preporučuju u liječenju Doosova sindroma. (95)

Choice of AEDs in the treatment of Doose syndrome
DOOSOV SINDROM (MIOKLONO-ASTATSKA EPILEPSIJA)/ DOOSE SYNDROME (MYOCLONIC-ASTATIC EPILEPSY)
AEL prvog izbora/ AED of first choice natrijev valproat / sodium valproate
AEL drugog izbora/ AED of second choice etosuksimid, topiramat, zonisamid, levetiracetam*, lamotrigin*, ketogena dijeta/ etosuximide, topiramate, zonisamide, levetiracetam*, lamotrigine*, ketogenic diet
AEL trećeg izbora/ AED of third choice klobazam, acetazolamid, sultiam, bromidi, rufinamid, felbamat/ clobazam, acetazolamide, sulthiame, bromides, rufinamide, felbamate
Ne preporučuju se/ Not recommended karbamazepin, okskarbazepin, eslikarbazepin, fenitoin, vigabatrin/ carbamazepine, oxcarbazepine, eslicarbazepine acetate, phenytoin, vigabatrin

* Oprez: mogu agravirati mioklone napade. / Caution: may aggravate myoclonic seizures.

Napomena: Iako je upotrebu lamotrigina u liječenju epilepsija s mioklonim napadima preporučljivo izbjegavati, poglavito u Dravetovu sindromu, male doze lamotrigina u kombinaciji s valproatom pokazale su se učinkovitima u liječenu Doosova sindroma. / Note: Although the use of lamotrigine in the treatment of epilepsy with myoclonic seizures is recommended to be avoided, especially in Dravet syndrome, small doses of lamotrigine in combination with valproate have been shown to be effective in the treatment of Doose syndrome.

 Preporuke odabira AEL-a u liječenju Lennox-Gastaut sindroma (LGS)

Temeljem kontroliranih randomiziranih kliničkih studija nema dovoljno dokaza koji bi preferirali jedan AEL u odnosu na druge. Većina eksperata sugerira natrijev valproat kao lijek prvog izbora (razina dokaza: klasa IIB) (Table 11). Lamotrigin (razina dokaza: klasa IIB) i topiramat (razina dokaza: klasa IIB) smatraju se alternativnim lijekom prvog izbora ili prvom dodatnom terapijom. (57, 102, 121) AEL drugog izbora su zonisamid, levetiracetam, klobazam, rufinamid. (71, 121, 131) U slučaju čestih atoničkih napada, preferira se primjena rufinamida nad ostalim AEL-ima drugog izbora. (131–133) U liječenju LGS-a često se primjenjuje rana kombinacija dvaju ili maksimalno tri AEL-a. Više autora sugerira ranu kombinaciju natrijeva valproata i lamotrigina, a anegdotalni izvještaj u literaturi sugerira učinkovitost kombinacije natrijeva valproata, klobazama i levetiracetama. (134–136)

Choice of AEDs in the treatment of Lennox-Gastaut syndrome
LENNOX-GASTAUT SINDROM / LENNOX-GASTAUT SYNDROME
AEL prvog izbora/ AED of first choice natrijev valproat, lamotrigin, topiramat/ sodium valproate, lamotrigine, topiramate
AEL drugog izbora/ AED of second choice zonisamid, levetiracetam, klobazam, rufinamid / zonisamide, levetiracetam, clobazam, rufinamide
AEL trećeg izbora/ AED of third choice felbamat*, vigabatrin§, kanabidiol/ felbamate*, vigabatrin§, cannabidiol
Ne preporučuju se/ Not recommended karbamazepin, okskarbazepin, gabapentin, pregabalin, fenitoin, tiagabin, fenobarbital / carbamazepine, oxcarbazepine, gabapentin, pregabalin, phenytoin, tiagabine, phenobarbital

* Felbamat se rijetko primjenjuje zbog toksičnosti (aplastična anemija, zatajenje jetre i drugo). / Felbamate is rarely used due to toxicity (aplastic anemia, liver failure, etc.).

§ Primjenu vigabatrina treba razmotriti samo iznimno zbog retinalne toksičnosti, čime je ograničena dugotrajna primjena, a prije upotrebe potrebno je učiniti oftalmološki pregled te rutinske kontrole tijekom korištenja, kao i moguće agravacije apsansa i mioklonih napada. / The use of vigabatrin should be considered only exceptionally due to retinal toxicity, which limits long-term use, prior to its use it is necessary to make an ophthalmological examination and continue with routine controls during therapy. Aggravation of absences and myoclonic seizures is possible.

Felbamat, vigabatrin i kanabidiol se rijetko ili gotovo iznimno primjenjuju i spadaju u AEL trećeg izbora u liječenju LGS-a, rezervirane za teške i izrazito refraktorne slučajeve. (136–139) U slučaju neuspjeha primjene AEL-a, može se razmotriti ketogena dijeta, hormonska terapija, intravenski imunoglobulini i kirurška terapija (korpus kalozotomija i stimulator živca vagusa). (133, 136) Karbamazepin, okskarbazepin, gabapentin, pregabalin, fenitoin, tiagabin i fenobarbital ne preporučuju se u liječenju LGS-a. (134, 136, 137) Lakozamid može egzacerbirati mioklone, toničke i atoničke napade, ali može biti učinkovit u kupiranju žarišnih i generaliziranih toničko-kloničkih napada. (136) Benzodijazepini se također primjenju s oprezom jer mogu inducirati tonički status. (134)

 Preporuke odabira AEL-a u liječenju benigne epilepsije s centrotemporalnim šiljcima

Iako se u neke djece može izbjeći upotreba AEL-a, općenita je preporuka uvođenje antiepileptičke terapije (Table 12). Nema dovoljno dokaza potkrijepljenih randomiziranim klničkim studijama o superiornosti pojedinih AEL-a. (140–143) S obzirom na farmakološki profil u novije vrijeme sugerira se levetiracetam (razina dokaza: klasa IIIC) kao AEL prvog izbora. (71, 141, 144, 145) Natrijev valproat (razina dokaza: klasa IIIC) zbog farmakološkog profila više se ne sugerira kao AEL prvog, već drugog izbora. Osim njega, u AEL drugog izbora spadaju zonisamid, topiramat, pregabalin, gabapentin, sultiam, lamotrigin, okskarbazepin, karbamazepin, klonazepam. Pri tome se lamotrigin, okskarbazepin i karbamazepin primjenjuju s oprezom unatoč učinkovitosti, budući da mogu agravirati nove vrste napada. (140, 141, 143, 146, 147) AEL trećeg izbora su lakozamid, eslikarbazepin, klobazam, fenobarbital, tiagabin i vigabatrin. (23)

Choice of AEDs in the treatment of benign epilepsy with centrotemporal spikes
BENIGNA EPILEPSIJA S CENTROTEMPORALNIM ŠILJCIMA / BENIGN EPILEPSY WITH CENTROTEMPORAL SPIKES
AEL prvog izbora/ AED of first choice levetiracetam
AEL drugog izbora/ AED of second choice zonisamid, topiramat, natrijev valproat, pregabalin, gabapentin, sultiam, lamotrigin, okskarbazepin, karbamazepin, klonazepam / zonisamide, topiramate, sodium valproate, pregabalin, gabapentin, sulthiam, lamotrigine, oxscarbazepine, carbamazepine, clonazepam
AEL trećeg izbora/ AED of third choice lakozamid, eslikarbazepin, klobazam, fenobarbital, tiagabin, vigabatrin / lacosamide, eslicarbazepine acetate, clobazam, phenobarbital, tiagabine, vigabatrin
Preporuke odabira AEL-a u liječenju benigne epilepsije dječje dobi s okcipitalnim paroksizmima (Panayiotopoulosov sindrom)

U djece s rijetkim napadima može se izbjeći upotreba AEL-a. Nema dovoljno dokaza potkrijepljenih randomiziranim kliničkim studijama o superiornosti pojedinih AEL-a. (148, 149) S obzirom na farmakološki profil u novije vrijeme sugerira se levetiracetam (razina dokaza: klasa IIIC) kao AEL prvog izbora. AEL drugog izbora su karbamazepin (razina dokaza: klasa IIIC), lamotrigin (razina dokaza: klasa IIIC), okskarbazepin (razina dokaza: klasa IIIC), zonisamid (razina dokaza: klasa IVU), topiramat (razina dokaza: klasa IIIC) i natrijev valproat (razina dokaza: klasa IIIC). (148, 150) U slučaju neuspjeha, kao AEL trećeg izbora preporučuju se lakozamid, gabapentin, pregabalin, eslikarbazepin, tiagabin, vigabatrin ili fenobarbital (23) (Table 13).

Choice of AEDs in the treatment of Panayiotopoulos syndrome
PANAYIOTOPOULUSOV SINDROM (BENIGNA EPILEPSIJA DJEČJE DOBI S OKCIPITALNIM PAROKSIZMIMA) / PANAYIOTOPOULOS SYNDROME (BENIGN CHILDHOOD EPILEPSY WITH OCCIPITAL PAROXYSMS)
AEL prvog izbora/ AED of first choice levetiracetam
AEL drugog izbora/ AED of second choice karbamazepin, lamotrigin, okskarbazepin, zonisamid, topiramat, natrijev valproat / carbamazepine, lamotrigine, oxcarbazepine, zonisamide, topiramate, sodium valproate
AEL trećeg izbora/ AED of third choice lakozamid, gabapentin, pregabalin, eslikarbazepin, tiagabin, vigabatrin, fenobarbital / lacosamide, gabapentin, pregabalin, eslicarbazepine acetate, tiagabine, vigabatrin, phenobarbital
Preporuke odabira AEL-a u liječenju juvenilne mioklone epilepsije

Natrijev valproat (razina dokaza: klasa IIIC) je lijek prvog izbora u liječenju juvenilne mioklone epilepsije. (23, 151) Natrijev valproat se ne preporučuje kod djevojaka i žena u generativnoj dobi (uključujući i djevojčice koje će vjerojatno trebati nastaviti uzimati terapiju i u generativnoj dobi), osim u slučajevima neučinkovitosti drugih AEL-a ili primjene adekvatne kontracepcije. Kao AEL drugog izbora, odnosno alternativni AEL prvog izbora kada primjena natrijeva valproata nije primjerena, preporučuju se lamotrigin (razina dokaza, klasa IVU), levetiracetam (razina dokaza, klasa IVU), zonisamid (razina dokaza, klasa IVU) i topiramat (razina dokaza, klasa IIIC). Lamotrigin i levetiracetam mogu agravirati mioklonizme; levetiracetam, zonisamid i topiramat slabije djeluju na apsanse, a topiramat ima nepovoljniji farmakološki profil i veći teratogeni potencijal. (100, 109–112, 151) Kao AEL trećeg izbora preporučuju se klonazepam, klobazam, etosuksimid, acetazolamid, fenobarbital i primidon. Etosuksimid je učinkovit u liječenju apsansa, klonazepam mioklonih napada, a primjena fenobarbitala i primidona gotovo je napuštena u razvijenim zemljama zbog nepovoljnog farmakološkog profila. (23, 108, 109, 111)

Ne preporučuje se primjena karbamazepina, okskarbazepina, gabapentina, pregabalina, fenitoina, tiagabina i vigabatrina zbog moguće agravacije napada (28, 152–154) (Table 14).

Choice of AEDs in the treatment of juvenile myoclonic epilepsy
JUVENILNA MIOKLONA EPILEPSIJA/ JUVENILE MYOCLONIC EPILEPSY
AEL prvog izbora/ AED of first choice natrijev valproat / sodium valproate
AEL drugog izbora/ AED of second choice lamotrigin*, levetiracetam*, zonisamid, topiramat/ lamotrigine*, levetiracetam*, zonisamide, topiramate
AEL trećeg izbora/ AED of third choice klonazepam, klobazam, etosuksimid§, acetazolamid, fenobarbital¥, primidon¥ / clonazepam, clobazam, ethosuximide§, acetazolamide, phenobarbital¥, primidone¥
Ne preporučuju se/ Not recommended karbamazepin, okskarbazepin, gabapentin, pregabalin, fenitoin, tiagabin, vigabatrin/ carbamazepine, oxcarbazepine, gabapentin, pregabalin, phenytoin, tiagabine, vigabatrin

* mogu agravirati mioklone napade / can aggravate myoclonic seizures

§ učinkovit u liječenju apsans napada / effective in treating absence seizures

¥ u razvijenim zemljama gotovo je napuštena njihova primjena / in developed countries application is almost abandoned

 Racionalna politerapija

U liječenju epilepsija preferira se monoterapija kada god je to moguće. U slučaju dvaju neuspješnih pokušaja monoterapije s adekvatno odabranim i primijenjenim AEL-om, preporučuje se racionalna politerapija, odnosno istovremena primjena dvaju različitih AEL-a. (7, 13, 50, 155) Odabir kombinacija ovisi o individualnim karakteristikama svakoga pojedinog bolesnika, ali se načelno preferiraju kombinacije AEL-a različitih mehanizama djelovanja, prvog ili eventualno drugog izbora za postavljenju dijagnozu, niskoga interakcijskog potencijala, različitog profila nuspojava i sinergističkog ili aditivnog djelovanja (Table 15). (7, 12, 17, 18, 26) Dokazi o sinergističkom djelovanju AEL-a većinom su dobiveni na animalnim modelima, dok su u ljudi najčešće na anegdotalnoj razini. Kao najučinkovitija kombinacija navode se natrijev valproat i lamotrigin. (7, 156, 157) Sinergističko djelovanje pokazale su također kombinacije lamotrigina i topiramata, levetiracetama i okskarbazepina, levetiracetama i topiramata, karbamazepina i topiramata. (158–160)

Osnovni farmakološki profil antiepileptika
Lijek / Drug Glavni mehanizam djelovanja/ The main mechanism of action Najvažnije nuspojave / The most important side effects Učinak na jetrene enzime / Effect on liver enzymes Izaziva interakcije s drugim lijekovima / Causes interactions with other drugs Terapijske doze / Therapeutic dosesMaksimalne doze / Maximal doses
Acetazolamid/ Acetazolamide Inhibitor karbonanhidraze/ Carbonic anhydrase inhibitor Acidoza, anoreksija, bubrežni kamenci, smanjen libido/ Acidosis, anorexia, kidney stones, decreased libido Ne / No Ne / No Odrasli / Adults: 250 – 1000 mgDjeca / Children: 250 – 750 mg/d
Odrasli / Adults: 1000 mgDjeca / Children: 750 mg/d
Eslikarbazepinacetat/ Eslicarbazepine acetate Blokator Na+ kanala/ Na+ channel blocker Vrtoglavica, pospanost, hiponatremija, nesanica, glavobolja, tremor, ataksija, poremećaji pažnje, poremećaji vida, mučnina, povraćanje, umor / Dizziness, drowsiness, hyponatremia, insomnia, headache, tremor, ataxia, attention disorders, visual disturbances, nausea, vomiting, fatigue Induktor(umjeren/slab) / Inductor (moderate/weak)Inhibitor (slab) / Inhibitor (weak)CYP2C19 Umjereno / Moderate Odrasli / Adults: 800 – 1600 mgDjeca / Children: –
Odrasli / Adults: 1600 mgDjeca / Children: –
Etosuksimid/ Ethosuximide Blokator Ca2+ kanala(T-tip kanala)/ Ca2+ channel blocker(T-type channel) Osip, sedacija, mučnina, povraćanje, ataksija, štucanje, poremećaji spavanja, pospanost, hiperaktivnost / Rash, sedation, nausea, vomiting, ataxia, hiccups, sleep disturbances, drowsiness, hyperactivity Ne / No Ne / No Odrasli / Adults: 750 – 1500 mgDjeca / Children: 20 – 30 mg/kg
Odrasli / Adults: 2000 mgDjeca / Children: 40 mg/kg
Felbamat/ Felbamate Inhibitor NMDA glutamatnih receptora,GABA agonist/ NMDA glutamate receptor inhibitor,GABA agonist Anoreksija, gubitak tjelesne težine, mučnina, zatajenje jetre, purpura, aplastična anemija, umor, ataksija, smetnje vida, vrućica, umor, psihotične reakcije, nesanica, glavobolja / Anorexia, weight loss, nausea, liver failure, purpura, aplastic anemia, fatigue, ataxia, visual disturbances, fever, fatigue, psychotic reactions, insomnia, headache Inhibitor / InhibitorCYP2C19 Induktor (slab) / Inductor (weak) CYP3A4 Da /Yes Odrasli / Adults: 1200 – 3600 mgDjeca / Children: 45 – 80 mg/kg
Odrasli / Adults: 3600 mgDjeca / Children: 80 mg/kg
Fenobarbital/ Phenobarbital Agonist GABA receptora/ GABA receptor agonist Kognitivne i druge neurotoksične smetnje, sedacija, ovisnost, supresija koštane srži, dvoslike, ataksija, osteopenija, Dupuytrenova kontraktura, metaboličke smetnje, Stevens-Johnsonov sindrom / Cognitive and other neurotoxic disorders, sedation, dependence, bone marrow suppression, double vision, ataxia, osteopenia, Dupuytren’s contracture, metabolic disorders, Stevens-Johnson syndrome Induktor / InductorCYP2B6CYP2C CYP3A Da /Yes Odrasli / Adults: 30 – 180 mgDjeca / Children: 3 mg/kgMetilfenobarbital:Odrasli / Adults: 200 – 400 mgDjeca / Children: 5 – 15 mg/kg
Odrasli / Adults: 180 mgDjeca / Children: 8 mg/kgMetilfenobarbital:Odrasli / Adults: 600 mgDjeca / Children: 15 mg/kg
Fenitoin/ Phenytoin Blokator Na+ kanala / Na + channel blocker Osteopenija, gingivalna hiperplazija, hirzutizam, hipotenzija, poremećaj srčane provodljivosti, hepatotoksičnost, sedacija, ataksija, smetnje vida, Stevens-Johnsonov sindrom/ Osteopenia, gingival hyperplasia, hirsutism, hypotension, cardiac conduction disorder, hepatotoxicity, sedation, ataxia, visual disturbances, Stevens-Johnson syndrome Induktor / InductorCYP2B6 CYP2C CYP3A Da /Yes Odrasli / Adults: 100 – 400 mgDjeca / Children: 6 – 8 mg/kg
Odrasli / Adults: 500 mgDjeca / Children: 10 mg/kg
Gabapentin Blokator Ca2+ kanala(P/Q tip kanala)/ Ca2+ channel blocker Porast tjelesne težine, periferni edemi, sedacija, vrtoglavica, mučnina, ataksija, povraćanje, umor, osteopenija, tremor / Weight gain, peripheral edema, sedation, dizziness, nausea, ataxia, vomiting, fatigue, osteopenia, tremor Ne / No Ne / No Odrasli / Adults: 1800 – 3600 mgDjeca / Children: 25 – 40 mg/kg
Odrasli / Adults: 3600 mgDjeca / Children: 40 mg/kg
Karbamazepin/ Carbamazepine Blokator Na+ kanala/ Na+ channel blocker Hiponatremija, supresija koštane srži, hepatotoksičnost, ataksija, umor, smetnje vida, sedacija, osteopenija, poremećaj srčane provodljivosti, Stevens-Jonhsonov sindrom/ Hyponatraemia, bone marrow suppression, hepatotoxicity, ataxia, fatigue, visual disturbances, sedation, osteopenia, cardiac conduction disorder, Stevens-Jonhson syndrome Induktor / InductorCYP2B6 CYP2C CYP3A CYP1A2 Da /Yes Odrasli / Adults: 400 – 1800 mgDjeca / Children: 10 – 20 mg/kg
Odrasli / Adults: 2400 mgDjeca / Children: < 35 mg/kg
Klobazam/ Clobazam Agonist GABA receptora/ GABA receptor agonist Vrtoglavica, smetnje vida, astenija, slabost, hipotonija, promjene ponašanja i raspoloženja, sedacija, ovisnost/ Dizziness, visual disturbances, asthenia, weakness, hypotension, behavioral and mood changes, sedation, addiction Ne / No Minimalno/ Minimal Odrasli / Adults: 10 – 30 mgDjeca / Children: 0,25 – 1,0 mg/kg
Odrasli / Adults: 30 mgDjeca / Children: 1,5 mg/kg
Klonazepam/ Clonazepam Agonist GABA receptora/ GABA receptor agonist Vrtoglavica, smetnje vida, astenija, slabost, hipotonija, promjene ponašanja i raspoloženja, sedacija, ovisnost, hipersalivacija/ Dizziness, visual disturbances, asthenia, weakness, hypotension, behavioral and mood changes, sedation, addiction, hypersalivation Ne / No Ne / No Odrasli / Adults: 1 – 4 mgDjeca / Children: 1 – 3 mg
Odrasli / Adults: 6 mgDjeca / Children: 3 mg
Lakozamid/ Lacosamide Blokator Na+ kanala (blokira sporu inaktivaciju)/ Na+ channel blocker (blocks slow inactivation) Glavobolja, vrtoglavica, smetnje vida, mučnina, povraćanje, ataksija, nesanica, tremor, nistagmus, tinitus, astenija, umor, depresija, kognitivne smetnje, konstipacija, suha usta, pruritus, umor, pospanost / Headache, dizziness, blurred vision, nausea, vomiting, ataxia, insomnia, tremor, nystagmus, tinnitus, asthenia, fatigue, depression, cognitive impairment, constipation, dry mouth, pruritus, fatigue, drowsiness InhibitorCYP2C19 Minimalno/ Minimal Odrasli / Adults: 200 – 400 mgDjeca / Children: –
Odrasli / Adults: 600 mgDjeca / Children: –
Lamotrigin/ Lamotrigine Blokator Na+ kanala/ Na+ channel blocker Sedacija, ataksija, dvoslike, osteopenija, Stevens-Johnsonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza, krvna diskrazija, glavobolja, mučnina, somnolencija, depresija, tremor, psihoza/ Sedation, ataxia, double vision, osteopenia, Stevens-Johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis, blood dyscrasias, headache, nausea, somnolence, depression, tremor, psychosis Ne / No Minimalno/ Minimal Odrasli / Adults: 100 – 400 mgDjeca / Children: 4,5 – 7,5 mg/kg
Odrasli / Adults: 600 mgDjeca / Children: 15 mg/kg
Levetiracetam Modulator SV2A/ SV2A modulator Depresija, promjene ponašanja i raspoloženja, glavobolja, pospanost, vrtoglavica, astenija, dvoslike, nazofaringitis, kašalj, osip/ Depression, behavioral and mood changes, headache, drowsiness, dizziness, asthenia, double vision, nasopharyngitis, cough, rash Ne / No Minimalno/ Minimal Odrasli / Adults: 1000 – 3000 mgDjeca / Children: 20 – 60 mg/kg
Odrasli / Adults: 4000 mgDjeca / Children: 60 mg/kg
Okskarbazepin/ Oxcarbazepine Blokator Na+ kanala/ Na+ channel blocker Hiponatremija, glavobolja, vrtoglavica, pospanost, agitacija, umor, dvoslike, ataksija, tremor, smetnje memorije, smetenost, osip, alopecija, akne, porast tjelesne težine, mučnina, povraćanje, hipotireoza, pankreatitis, poremećaji srčane provodljivosti/ Hyponatremia, headache, dizziness, drowsiness, agitation, fatigue, double vision, ataxia, tremor, memory impairment, confusion, rash, alopecia, acne, weight gain, nausea, vomiting, hypothyroidism, pancreatitis, cardiac conduction disorders Induktor / Inductor CYP3AInhibitor (slab)/ Inhibitor (weak) CYP2C19 Umjereno / Moderate Odrasli / Adults: 900 – 2400 mgDjeca / Children: 30 – 50 mg/kg
Odrasli / Adults: 3000 mgDjeca / Children: < 60 mg/kg
Perampanel Selektivni antagonist AMPA glutamatnih receptora/ Selective AMPA glutamate receptor antagonist Vrtoglavica, somnolencija, ozbiljne psihijatrijske nuspojave i promjene raspoloženja, smetenost, ataksija, dizartrija, smetnje vida, mučnina, povraćanje, porast tjelesne težine, umor/ Dizziness, somnolence, severe psychiatric side effects and mood swings, confusion, ataxia, dysarthria, visual disturbances, nausea, vomiting, weight gain, fatigue Induktor/ InductorCYP3A Da /Yes Odrasli / Adults: 8 – 12 mgDjeca / Children: –
Odrasli / Adults: 12 mgDjeca / Children: –
Piracetam Nepoznat / Unknown Hiperkinezije, nervoza, porast tjelesne težine, vrtoglavica, mučnina, insomnija, agitacija, gastrointestinalni simptomi, osip, kratkoročno privremeno povećava kapacitete učenja i memorije!/ Hyperkinesias, nervousness, weight gain, dizziness, nausea, insomnia, agitation, gastrointestinal symptoms, rash; in the short term, it temporarily increases learning and memory capacities! Ne / No Ne / No Odrasli / Adults: 12.000 – 32.000 mgDjeca / Children: –
Odrasli / Adults: 32.000 mgDjeca / Children: –
Pregabalin Blokator Ca2+ kanala(P/Q tip kanala)/ Ca2+ channel blocker(P / Q channel type) Vrtoglavica, mučnina, smetnje govora, parestezije, smetnje vida, poremećaj raspoloženja, mišićni krampi, insomnija, porast tjelesne težine, hipersalivacija, poremećaj okusa, neutropenija, rabdomioliza, bubrežno zatajenje, pankreatitis, srčana aritmija, rinitis, poremećaj menstrualnog ciklusa, hipertrofija grudi/ Dizziness, nausea, speech disorders, paresthesias, visual disturbances, mood disorders, muscle cramps, insomnia, weight gain, hypersalivation, taste disturbance, neutropenia, rhabdomyolysis, renal failure, pancreatitis, cardiac arrhythmia, rhinorphitis, menstrual disorder, breast hypertrophy Ne / No Ne / No Odrasli / Adults: 100 – 600Djeca / Children: –
Odrasli / Adults: 600 mgDjeca / Children: –
Primidon/ Primidone Agonist GABA receptora/ GABA receptor agonist Mučnina, povraćanje, ataksija, dizartrija, kognitivne smetnje, promjene ponašanja, impotencija, megaloblastična anemija, nedostatak vitamina D i K, osteomalacija, Dupuytrenova kontraktura, abnormalnosti vezivnog tkiva, osip, ovisnost/ Nausea, vomiting, ataxia, dysarthria, cognitive impairment, behavioral changes, impotence, megaloblastic anemia, vitamin D and K deficiency, osteomalacia, Dupuytren’s contracture, connective tissue abnormalities, rash, addiction Induktor/ InductorCYP2B6CYP2CCYP3A Da /Yes Odrasli / Adults: 500 – 1500 mgDjeca / Children: 10 – 20 mg/kg
Odrasli / Adults: 1500 mgDjeca / Children: 20 mg/kg
Retigabin*(povučen iz proizvodnje) 2017. godine zbog nuspojava)/ Retigabine*(withdrawn from production in 2017 due to side effects) Agonist K+ kanala(KCNQ2, KCNQ3)/ K+ channel agonist(KCNQ2, KCNQ3) Vrtoglavica, mučnina, somnolencija, astenija, slabost, smetnje memorije, parestezije, tremor, dizartrija, disfazija, mioklonus, anksioznost, psihoza, plava diskoloracija kože, usana, noktiju, retine, dizurične tegobe, suha usta, konstipacija, gubitak apetita i tjelesne težine, umor / Dizziness, nausea, somnolence, asthenia, weakness, memory impairment, paraesthesia, tremor, dysarthria, dysphasia, myoclonus, anxiety, psychosis, blue discoloration of the skin, lips, nails, retina, dysuric discomfort, dry mouth, constipation and loss of appetite, fatigue Ne / No Ne / No Odrasli / Adults: 600 – 1200 mgDjeca / Children: –
Odrasli / Adults: 1200 mgDjeca / Children: –
Rufinamid/ Rufinamide Blokator Na+ kanala/ Na+ channel blocker Glavobolja, vrtoglavica, somnolencija, mučnina, povraćanje, smetnje vida, ataksija, tremor, insomnija, aksioznost, osip, dijareja, dispepsija, konstipacija, anoreksija, rinitis, upala uha, umor, gubitak tjelesne težine / Headache, dizziness, somnolence, nausea, vomiting, visual disturbances, ataxia, tremor, insomnia, axiosis, rash, diarrhea, dyspepsia, constipation, anorexia, rhinitis, ear inflammation, fatigue, weight loss Slab induktor/ Weak inductorCYP3A4 Da /Yes Odrasli / Adults: 2400 – 3200 mgDjeca / Children: 20 – 45 mg/kg
Odrasli / Adults: 3200 mgDjeca / Children: 45 mg/kg
Stiripentol/ Stiripentol Agonist GABA receptora(GABAA receptori)/ GABA receptor agonist(GABAA receptors) Vrtoglavica, mučnina, povraćanje, gubitak apetita, gubitak tjelesne težine, insomnija, hipotonija, distonija, agitiranost, agresija, hiperkinezije / Dizziness, nausea, vomiting, loss of appetite, weight loss, insomnia, hypotonia, dystonia, agitation, aggression, hyperkinesias Inhibitor Da /Yes Djeca / Children: 100 mg/kg
Djeca / Children: 4000 mg/d
Odrasli / Adults: –
Tiagabin/ Tiagabine GABA agonist(blokira ponovnu pohranu GABA)/ GABA agonist(blocks GABA re-storage) Vrtoglavica, umor, tremor, smetnje koncentracije, umor, emocionalna nestabilnost, konfuzija, nesanica, agresija, psihoza, dijareja, poremećaji vida, mučnina, simptomi slični gripi, nekonvulzivni epileptički status, koma/ Dizziness, fatigue, tremor, impaired concentration, fatigue, emotional instability, confusion, insomnia, aggression, psychosis, diarrhea, visual disturbances, nausea, flu-like symptoms, non-convulsive status epilepticus, coma Ne / No Minimalno/ Minimal Odrasli / Adults: 30 – 45 mgDjeca / Children: –
Odrasli / Adults: 50 – 60 mgDjeca / Children: –
Topiramat/ Topiramate Višestruki:GABA agonist (GABAA receptori), inhibitor AMPA i kainatnih glutamatnih receptora, blokator Na+ kanala, blokator Ca2+ kanala, inhibitor karboanhidraze/ Multiple:GABA agonist (GABAA receptors),inhibitor of AMPA and kainate glutamate receptors, Na+ channel blocker, Ca2+ channel blocker, carbonic anhydrase inhibitor Kongnitivna oštećenja, gubitak tjelesne težine, bubrežni kamenci, teratogenost, diplopije, vrtoglavica, mučnina, povraćanje, osteopenija, parestezije, somnolencija, depresija, ataksija, tremor, atralgija, mialgija/ Cognitive impairment, weight loss, kidney stones, teratogenicity, diplopia, dizziness, nausea, vomiting, osteopenia, paraesthesia, somnolence, depression, ataxia, tremor, atralgia, myalgia Induktor / Inductor CYP3A4(iznad 200mg/d)Inhibitor (slab)/ Inhibitor (weak)CYP2C19 Umjereno / Moderate Odrasli / Adults: 75 – 400 mgDjeca / Children: 5 – 9 mg/kg
Odrasli / Adults: 600 mgDjeca / Children: 9 mg/kg
Natrijev valproat/ Sodium valproate Višestruki:blokator Na+ kanala, GABA agonist, blokator Ca2+ kanala/ Multiple:Na+ channel blocker, GABA agonist, Ca2+ channel blocker Teratogenost, porast tjelesne težine, tremor, alopecija, zatajenje jetre, supresija koštane srži, sedacija, dvoslike, mučnina, povraćanje, ataksija, Stevens-Johnsonov sindrom, hiperamonijemija (encefaopatija), poremećaj menstrualnog ciklusa, PCOS, osteopenija, osteoporoza / Teratogenicity, weight gain, tremor, alopecia, liver failure, bone marrow suppression, sedation, double vision, nausea, vomiting, ataxia, Stevens-Johnson syndrome, hyperammonemia (encephaopathy), menstrual disorders, PCOS, osteopenia InhibitorCYP2C9CYP2C19CYP3A4 Da /Yes Odrasli / Adults: 500 – 2500 mgDjeca 20 – 40 mg/kg
Odrasli / Adults: 3000 mgDjeca / Children: < 60 mg/kg
Vigabatrin GABA agonist(Inhibitor GABA transaminaze)/ GABA agonist(GABA transaminase inhibitor) Ireverzibilno oštećenje vidnog polja, somnolencija, smetnje govora, glavobolja, mučnina, parestezije, poremećaj pažnje i memorije, distonija, diskinezije, hipertonija, depresija, psihoza, manija, paranoja, hipomanija, abdominalni bolovi, edemi, umor / Irreversible damage of the visual field, somnolence, speech disorders, headache, nausea, paraesthesia, attention and memory disorder, dystonia, dyskinesia, hypertension, depression, psychosis, mania, paranoia, hypomania, abdominal pain, edema, fatigue Ne / No Ne / No Odrasli / Adults: 1000 – 3000 mgDjeca / Children: 40 – 60 mg/kg
Odrasli / Adults: 4000 mgDjeca / Children: 100 mg/kg
Zonisamid/ Zonisamide Blokator Na+ kanala,Blokator Ca2+ kanala,Inhibitor karboanhidrazeGABA agonist/ Na+ channel blocker,Ca2+ channel blocker,Carbonic anhydrase inhibitorGABA agonist Anoreksija, agitacija, iritabilnost, depresija, ataksija, vrtoglavica, kognitivna oštećenja, somnolencija, insomnija, dvoslike, parestezije, tremor, gubitak tjelesne težine, rijetko maligni neuroleptički sindrom, mijastenički sindrom/ Anorexia, agitation, irritability, depression, ataxia, dizziness, cognitive impairment, somnolence, insomnia, double vision, paresthesias, tremor, weight loss, rarely malignant neuroleptic syndrome, myasthenic syndrome Ne / No Minimalno/ Minimal Odrasli / Adults: 200 – 600 mgDjeca / Children: 4 – 8 mg/kg
Odrasli / Adults: 600 mgDjeca / Children: 12 mg/kg
Primjena originalnih i generičkih AEL-a

Prilikom prve primjene lijeka (uvođenja u terapiju), nema razlike između korištenja originalnih ili generičkih lijekova. (161, 162)

Tijekom titracije terapije i kasnije, nakon postizanja stabilne doze ili ukidanja terapije, strogo se ne preporučuje međusobna zamjena generičkih pripravaka, zbog mogućih velikih odstupanja (do 45%) parametara bioraspoloživosti aktivne tvari, čime se značajno povećava rizik od javljanja nuspojava ili relapsa (epileptičkih napada). (163–166)

Zamjena generika i originatora ili obrnuto također se ne preporučuje. (164, 166)

Iznimno, u slučaju neophodne zamjene AEL-a (nedostupnost na tržištu i sl.), preporučuje se zamjena generičkog u originalni oblik lijeka ili obrnuto, budući da je rizik od nuspojava ili relapsa napada u ovom slučaju manji nego pri međusobnoj zamjeni dva generička oblika AEL-a (moguća odstupanja parametara bioraspoloživosti aktivne tvari do 25%). (161, 163)

 Preporuke za ukidanje antiepileptičke terapije

Ne postoje jasne i sigurne smjernice za ukidanje terapije, stoga se ova odluka donosi na individualnoj razini, u dogovoru s bolesnikom i njegovom obitelji uz informiranje o koristima i rizicima ukidanja AET-a. Rizik relapsa nakon ukidanja terapije je velik, a najveći je tijekom smanjivanja doze i unutar godine dana od prestanka uzimanja AEL-a. (4, 167–169) U donošenju odluke o ukidanju terapije potrebno je razmotriti slijedeće:

Duljina perioda bez napada – što je ovaj period dulji, manji je rizik od relapsa nakon ukidanja terapije. Ukidanje terapije ne treba razmatrati prije isteka perioda od minimalno dvije godine bez epileptičkih napada. (167, 168, 170)

Dob bolesnika – djeca općenito imaju manji rizik relapsa od odraslih. U odrasloj populaciji, manji rizik relapsa imaju bolesnici kod kojih je kompletna remisija nastupila prije 30. godine života. (168, 171)

Trajanje aktivne bolesti – dulji period od početka bolesti do postizanja remisije i veća frekvencija napada povećavaju rizik od relapsa nakon ukidanja terapije. (171, 172)

Vrsta epileptičkih napada i etiologija – miokloni napadi, žarišni napadi s prelaskom u bilateralne toničko-kloničke napade te istovremena pojava više vrsta napada povezani su s povećanim rizikom od relapsa. Epilepsijski sindromi za koje je karakteristična spontana remisija, primjerice dječja apsans epilepsija i benigna epilepsija s centrotemporalnim šiljcima, imaju manji rizik od relapsa, za razliku od juvenilne mioklone epilepsije, refleksnih epilepsija i epilepsija strukturalne etiologije, koji imaju veliki rizik od relapsa. (171, 172)

Neurološki deficit kao i kognitivno oštećenje (mentalna retardacija) povećavaju rizik od relapsa nakon ukidanja terapije. (4, 173, 174)

Elektroencefalografija – abnormalni EEG nalaz u trenutku ukidanja i neposredno nakon ukidanja povećavaju rizik od relapsa. (167, 173–175)

Duljina perioda redukcije terapije – nema jasnih preporuka o duljini perioda ukidanja. Dulji period ukidanja nosi manji rizik od relapsa. Terapija se ukida postupno i sporo, preporučljivo tijekom perioda ne kraćeg od šest mjeseci, a često i duljeg. Ako je bolesnik na politerapiji, potrebno je postupno ukidati jedan po jedan antiepileptik. (174, 176)

Stav bolesnika prema ukidanju terapije – odluka o ukidanju terapije donosi se u dogovoru s bolesnikom. Bolesniku je potrebno objasniti koristi i rizike ukidanja terapije te ga uputiti o životnim ograničenjima koja bi trebala trajati barem godinu dana nakon potpunog ukidanja terapije. (4, 176)

 LITERATURA SchmidtDSchachterSC. Drug treatment of epilepsy in adults. BMJ. 2014;348:g254–254. 10.1136/bmj.g25424583319 DavisJRobertsRDavidsonDLNormanAOgstonSGrimshawJM Implementation strategies for a Scottish national epilepsy guideline in primary care: results of the Tayside Implementation of Guidelines in Epilepsy Randomized (TIGER) trial. Epilepsia. 2004;45(1):28–34. 10.1111/j.0013-9580.2004.24003.x14692904 ThurmanDJBeghiEBegleyCEBergATBuchhalterJRDingD Standards for epidemiologic studies and surveillance of epilepsy. Epilepsia. 2011;52 Suppl 7:2–26. 10.1111/j.1528-1167.2011.03121.x21899536 PeruccaETomsonT. The pharmacological treatment of epilepsy in adults. Lancet Neurol. 2011;10:446–56. 10.1016/S1474-4422(11)70047-321511198 KarlssonLWettermarkBTomsonT. Drug treatment in patients with newly diagnosed unprovoked seizures/epilepsy. Epilepsy Res. 2014;108:902–8. 10.1016/j.eplepsyres.2014.03.00424721202 BeghiE. Efficacy and tolerability of the new antiepileptic drugs: comparison of two recent guidelines. Lancet Neurol. 2004;3:618–21. 10.1016/S1474-4422(04)00882-815380158 BrodieMJ. Pharmacological Treatment of drug-resistant epilepsy in adults: a practical guide. Curr Neurol Neurosci Rep. 2016;16(9):82. 10.1007/s11910-016-0678-x27443649 MaguireMMarsonAGRamaratnamS. Epilepsy (partial). BMJ Clin Evid. 2011;2011:1214.21549021 RévészDFröjdVRydenhagBBen-MenachemE. Estimating long-term vagus nerve stimulation effectiveness: accounting for antiepileptic drug treatment changes. Neuromodulation. 2018;21:797–804. 10.1111/ner.1277529608227 BalestriniSFrancioneSMaiRCastanaLCasaceliGMarinoD Multimodal responses induced by cortical stimulation of the parietal lobe: a stereo-electroencephalography study. Brain. 2015;138(Pt 9):2596–607. 10.1093/brain/awv18726129769 FisherRSAcevedoCArzimanoglouABogaczACrossJHElgerCE ILAE official report: a practical clinical definition of epilepsy. Epilepsia. 2014;55(4):475–82. 10.1111/epi.1255024730690 GoldenbergMM. Overview of drugs used for epilepsy and seizures: etiology, diagnosis, and treatment. P T. 2010;35:392–415.20689626 StephenLJBrodieMJ. Antiepileptic drug monotherapy versus polytherapy: pursuing seizure freedom and tolerability in adults. Curr Opin Neurol. 2012;25(2):164–72. 10.1097/WCO.0b013e328350ba6822322411 Falco-WalterJJSchefferIEFisherRS. The new definition and classification of seizures and epilepsy. Epilepsy Res. 2018;139:73–9. 10.1016/j.eplepsyres.2017.11.01529197668 KrumholzAWiebeSGronsethGSGlossDSSanchezAMKabirAA Evidence-based guideline: Management of an unprovoked first seizure in adults: Report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society. Neurology. 2015;84(16):1705–13. 10.1212/WNL.000000000000148725901057 ChengJYFrenchJA. Intelligent use of antiepileptic drugs is beneficial to patients. Curr Opin Neurol. 2018;31(2):169–75. 10.1097/WCO.000000000000053229278550 JohannessenSIJohannessen LandmarkC. Antiepileptic drug interactions – principles and clinical implications. Curr Neuropharmacol. 2010;8:254–67. 10.2174/15701591079224625421358975 JerathNULamichhaneDJastiMYarlagaddaVZilliENazzalY Treating epilepsy in the setting of medical comorbidities. Curr Treat Options Neurol. 2014;16(7):298. 10.1007/s11940-014-0298-124861129 Lin Lin LeeVKar Meng ChooBChungYSKundapPUKumariYShaikhMF. Treatment, therapy and management of metabolic epilepsy: a systematic review. Int J Mol Sci. 2018;19:871. 10.3390/ijms1903087129543761 PeruccaE. Clinically relevant drug interactions with antiepileptic drugs. Br J Clin Pharmacol. 2006;61:246–55. 10.1111/j.1365-2125.2005.02529.x16487217 FrenchJAGidalBE. Antiepileptic drug interactions. Epilepsia. 2000;41:S30–6. 10.1111/j.1528-1157.2000.tb02944.x11092610 BeghiEShorvonS. Antiepileptic drugs and the immune system. Epilepsia. 2011;52:40–4. 10.1111/j.1528-1167.2011.03035.x21542845 National Institute for Health and Care Excellence. Epilepsies: diagnosis and management. Clinical guideline [CG137]. Dostupno na: https://www.nice.org.uk/guidance/cg137. Pristupljeno 19. listopada 2019. MaguireMSinghJMarsonA. Epilepsy and psychosis: a practical approach. Pract Neurol. 2018;18:106–14. 10.1136/practneurol-2017-00177529273616 PatsalosPNBerryDJBourgeoisBFCloydJCGlauserTAJohannessenSI Antiepileptic drugs--best practice guidelines for therapeutic drug monitoring: a position paper by the subcommission on therapeutic drug monitoring, ILAE Commission on Therapeutic Strategies. Epilepsia. 2008;49(7):1239–76. 10.1111/j.1528-1167.2008.01561.x18397299 Perucca E. General principles of medical management. U: Shorvon S, Perucca E, Engel J. The Treatment of Epilepsy, 4. izd. New Jersey: John Wiley & Sons; 2015, str. 110–23. Raspall-ChaureMNevilleBGScottRC. The medical management of the epilepsies in children: conceptual and practical considerations. Lancet Neurol. 2008;7:57–69. 10.1016/S1474-4422(07)70324-118093563 GlauserTBen-MenachemEBourgeoisBCnaanAChadwickDGuerreiroC ILAE treatment guidelines: evidence-based analysis of antiepileptic drug efficacy and effectiveness as initial monotherapy for epileptic seizures and syndromes. Epilepsia. 2006;47(7):1094–120. 10.1111/j.1528-1167.2006.00585.x16886973 PodellM. Antiepileptic Drug therapy and monitoring. Top Companion Anim Med. 2013;28:59–66. 10.1053/j.tcam.2013.06.00924070683 SvalheimSSvebergLMocholMTaubøllE. Interactions between antiepileptic drugs and hormones. Seizure. 2015;28:12–7. 10.1016/j.seizure.2015.02.02225797888 DiazADelizBBenbadisSR. The use of newer antiepileptic drugs in patients with renal failure. Expert Rev Neurother. 2012;12:99–105. 10.1586/ern.11.18122149658 VerrottiAScaparrottaAGrossoSChiarelliFCoppolaG. Anticonvulsant drugs and hematological disease. Neurol Sci. 2014;35:983–93. 10.1007/s10072-014-1701-024619070 PatsalosPNPeruccaE. Clinically important drug interactions in epilepsy: general features and interactions between antiepileptic drugs. Lancet Neurol. 2003;2:347–56. 10.1016/S1474-4422(03)00409-512849151 PatsalosPNPeruccaE. Clinically important drug interactions in epilepsy: interactions between antiepileptic drugs and other drugs. Lancet Neurol. 2003;2:473–81. 10.1016/S1474-4422(03)00483-612878435 ReimersABergJALarsen BurnsMBrodtkorbEJohannessenSIJohannessen LandmarkC. Reference ranges for antiepileptic drugs revisited: a practical approach to establish national guidelines. Drug Des Devel Ther. 2018;12:271–80. 10.2147/DDDT.S15438829467570 PatsalosPNBerryDJBourgeoisBFCloydJCGlauserTAJohannessenSI Antiepileptic drugs--best practice guidelines for therapeutic drug monitoring: a position paper by the subcommission on therapeutic drug monitoring, ILAE Commission on Therapeutic Strategies. Epilepsia. 2008;49(7):1239–76. 10.1111/j.1528-1167.2008.01561.x18397299 SchmidtD. Strategies to prevent overtreatment with antiepileptic drugs in patients with epilepsy. Epilepsy Res. 2002;52:61–9. 10.1016/S0920-1211(02)00186-912445961 EadieMJ. Treating epilepsy in pregnant women. Expert Opin Pharmacother. 2014;15:841–50. 10.1517/14656566.2014.89690224611535 PianaCAntunesN. de J, Della Pasqua O. Implications of pharmacogenetics for the therapeutic use of antiepileptic drugs. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2014;10:341–58. 10.1517/17425255.2014.87263024460510 BasicSHajnsekSBozinaNFilipcicISporisDMislovD The influence of C3435T polymorphism of ABCB1 gene on penetration of phenobarbital across the blood-brain barrier in patients with generalized epilepsy. Seizure. 2008;17(6):524–30. 10.1016/j.seizure.2008.01.00318329296 ChenZBrodieMJLiewDKwanP. Treatment outcomes in patients with newly diagnosed epilepsy treated with established and new antiepileptic drugs: a 30-year longitudinal cohort study. JAMA Neurol. 2018;75(3):279–86. 10.1001/jamaneurol.2017.394929279892 SimoensS. Pharmacoeconomics of anti-epileptic drugs as adjunctive therapy for refractory epilepsy. Expert Rev Pharmacoecon Outcomes Res. 2010;10:309–15. 10.1586/erp.10.1820545595 Johannessen LandmarkCPatsalosPN. Drug interactions involving the new second- and third-generation antiepileptic drugs. Expert Rev Neurother. 2010;10:119–40. 10.1586/ern.09.13620021326 PollardJRDelantyN. Antiepileptic drug interactions. Continuum (Minneap Minn). 2007;13:91–105. 10.1212/01.CON.0000284536.45058.63 HansenRNCampbellJDSullivanSD. Association between antiepileptic drug switching and epilepsy-related events. Epilepsy Behav. 2009;15:481–5. 10.1016/j.yebeh.2009.05.01919615948 DicksonMBramleyTJKozmaCDoshiDRupnowMFT. Potential drug-drug interactions with antiepileptic drugs in Medicaid recipients. Am J Health Syst Pharm. 2008;65:1720–6. 10.2146/ajhp07050818768998 DasNDhanawatMShrivastavaSK. An overview on antiepileptic drugs. Drug Discov Ther. 2012;6(4):178–93.23006988 EksteinDTiroshMEyalYEyalS. Drug interactions involving antiepileptic drugs: Assessment of the consistency among three drug compendia and FDA-approved labels. Epilepsy Behav. 2015;44:218–24. 10.1016/j.yebeh.2015.02.00925771206 FaughtESzaflarskiJPRichmanJFunkhouserEMartinRCPiperK Risk of pharmacokinetic interactions between antiepileptic and other drugs in older persons and factors associated with risk. Epilepsia. 2018;59(3):715–23. 10.1111/epi.1401029411348 Abou-KhalilBW. Update on Antiepileptic Drugs. Continuum (Minneap Minn). 2019;25:508–36. 10.1212/CON.000000000000071530921021 SankaraneniRLachhwaniD. Antiepileptic Drugs – A Review. Pediatr Ann. 2015;44:e36–42. 10.3928/00904481-20150203-1025658217 Edlund W, Gronseth G, So Y, Franklin G. ur. Clinical practice guideline process manual. St Paul: American Academy of Neurology; 2004. Lyseng-WilliamsonKA. Levetiracetam: a review of its use in epilepsy. Drugs. 2011;71:489–514.21395360 NevittSTudur SmithCWestonJMarsonAG. Lamotrigine versus carbamazepine monotherapy for epilepsy: an individual participant data review. Cochrane Database Syst Rev. 2016;11:CD001031. 10.1002/14651858.CD001031.pub327841445 NevittSJSudellMTudur SmithCMarsonAG. Topiramate versus carbamazepine monotherapy for epilepsy: an individual participant data review. Cochrane Database Syst Rev. 2016;12:CD012065. 10.1002/14651858.CD012065.pub227922722 NevittSJSudellMWestonJTudur SmithCMarsonAG. Antiepileptic drug monotherapy for epilepsy: a network meta-analysis of individual participant data. Cochrane Database Syst Rev. 2017;12:CD011412.29243813 RosatiAIlventoLLucenteforteEPugiACrescioliGMcGreevyKS Comparative efficacy of antiepileptic drugs in children and adolescents: A network meta-analysis. Epilepsia. 2018;59(2):297–314. 10.1111/epi.1398129270989 ShihJJWhitlockJBChimatoNVargasEKarceskiSCFrankRD. Epilepsy treatment in adults and adolescents: Expert opinion, 2016. Epilepsy Behav. 2017;69:186–222. 10.1016/j.yebeh.2016.11.01828237319 ZhuoCJiangRLiGShaoMChenCChenG Efficacy and Tolerability of Second and Third Generation Anti-epileptic Drugs in Refractory Epilepsy: A Network Meta-Analysis. Sci Rep. 2017;7(1):2535. 10.1038/s41598-017-02525-228566726 ArzimanoglouANordliDShinnarSHolmesGL. A review of the new antiepileptic drugs for focal-onset seizures in pediatrics: role of extrapolation. Paediatr Drugs. 2018;20(3):249–64. 10.1007/s40272-018-0286-029616471 FrenchJAKannerAMBautistaJAbou-KhalilBBrowneTHardenCL Efficacy and tolerability of the new antiepileptic drugs, I: Treatment of new-onset epilepsy: report of the TTA and QSS Subcommittees of the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society. Epilepsia. 2004;45(5):401–9. 10.1111/j.0013-9580.2004.06204.x15101821 GlauserTBen-MenachemEBourgeoisBCnaanAGuerreiroCKälviäinenR Updated ILAE evidence review of antiepileptic drug efficacy and effectiveness as initial monotherapy for epileptic seizures and syndromes. Epilepsia. 2013;54(3):551–63. 10.1111/epi.1207423350722 CretinBHirschE. Adjunctive antiepileptic drugs in adult epilepsy: how the first add-on could be the last. Expert Opin Pharmacother. 2010;11:1053–67. 10.1517/1465656100370975520402552 CoppolaG. Update on rufinamide in childhood epilepsy. Neuropsychiatr Dis Treat. 2011;7:399–407. 10.2147/NDT.S1391021792306 ReissWGOlesKS. Acetazolamide in the Treatment of Seizures. Ann Pharmacother. 1996;30:514–9. 10.1177/1060028096030005158740334 PerneaMSutcliffeAG. Clobazam and its use in epilepsy. Pediatr Rep. 2016;8(2):6516. 10.4081/pr.2016.651627433306 GolyalaAKwanP. Drug development for refractory epilepsy: The past 25 years and beyond. Seizure. 2017;44:147–56. 10.1016/j.seizure.2016.11.02228017578 PanebiancoMPrabhakarHMarsonAG. Rufinamide add-on therapy for refractory epilepsy. Cochrane Database Syst Rev. 2018;4:CD011772.29691835 PatsalosPNFröscherWPisaniFvan RijnCM. The importance of drug interactions in epilepsy therapy. Epilepsia. 2002;43:365–85. 10.1046/j.1528-1157.2002.13001.x11952767 BrodieMJFrenchJA. Role of levetiracetam in the treatment of epilepsy. Epileptic Disord. 2003;5(1):S65–72.12915344 Abou-KhalilB. Levetiracetam in the treatment of epilepsy. Neuropsychiatr Dis Treat. 2008;4:507–23. 10.2147/NDT.S293718830435 ChenZLusicicAO’BrineTJVelakoulisDAdamsSJKwanP. Psychotic disorders induced by antiepileptic drugs in people with epilepsy. Brain. 2016;139:2668–78. 10.1093/brain/aww19627503872 PatsalosPN. Drug Interactions with the newer antiepileptic drugs (AEDs)—Part 1: Pharmacokinetic and pharmacodynamic interactions between AEDs. Clin Pharmacokinet. 2013;52(11):927–66. 10.1007/s40262-013-0087-023784470 TanHJMartlandTRAppletonREKneenR. Effectiveness and tolerability of zonisamide in children with epilepsy: A retrospective review. Seizure. 2010;19:31–5. 10.1016/j.seizure.2009.10.00819942456 VerrottiALoiaconoGDi SabatinoFZaccaraG. The adverse event profile of zonisamide: a meta-analysis. Acta Neurol Scand. 2013;128:297–304. 10.1111/ane.1214723763367 WilbyJKainthAHawkinsNEpsteinDMcIntoshHMcDaidC Clinical effectiveness, tolerability and cost-effectiveness of newer drugs for epilepsy in adults: a systematic review and economic evaluation. Health Technol Assess. 2005;9(15):1–157. [iii–iv.] 10.3310/hta915015842952 MulaM. Third generation antiepileptic drug monotherapies in adults with epilepsy. Expert Rev Neurother. 2016;16:1087–92. 10.1080/14737175.2016.119526427248204 StephenLJBrodieMJ. Pharmacotherapy of epilepsy: newly approved and developmental agents. CNS Drugs. 2011;25:89–107. 10.2165/11584860-000000000-0000021254787 BeuchatINovyJRossettiAO. Newer antiepileptic drugs for status epilepticus in adults: what’s the evidence? CNS Drugs. 2018;32:259–67. 10.1007/s40263-018-0509-529582404 RivielloJJJrClaassenJLaRocheSMSperlingMRAlldredgeBBleckTP Treatment of status epilepticus: an international survey of experts. Neurocrit Care. 2013;18(2):193–200. 10.1007/s12028-012-9790-123097138 YornsWRKhuranaDSCarvalhoKSHardisonHHLegidoAValenciaI. Efficacy of lacosamide as adjunctive therapy in children with refractory epilepsy. J Child Neurol. 2014;29:23–7. 10.1177/088307381246288723143718 PatsalosPN. Drug interactions with the newer antiepileptic drugs (AEDs)—Part 2: Pharmacokinetic and pharmacodynamic interactions between aeds and drugs used to treat non-epilepsy disorders. Clin Pharmacokinet. 2013;52:1045–61. 10.1007/s40262-013-0088-z23794036 VajdaFJEEadieMJ. The clinical pharmacology of traditional antiepileptic drugs. Epileptic Disord. 2014;16:395–408. 10.1684/epd.2014.070425470190 CoppolaGPiccorossiAOpertoFFVerrottiA. Anticonvulsant drugs for generalized tonic-clonic epilepsy. Expert Opin Pharmacother. 2017;18:925–36. 10.1080/14656566.2017.132849928481729 KwanSYChuangYCHuangCWChenTCJouSBDashA. Zonisamide: Review of Recent Clinical Evidence for Treatment of Epilepsy. CNS Neurosci Ther. 2015;21(9):683–91. 10.1111/cns.1241826205514 Pohlmann-EdenBMarsonAGNoack-RinkMRamirezFTofighyAWerhahnKJ Comparative effectiveness of levetiracetam, valproate and carbamazepine among elderly patients with newly diagnosed epilepsy: subgroup analysis of the randomized, unblinded KOMET study. BMC Neurol. 2016;16(1):149. 10.1186/s12883-016-0663-727552848 VeronikiAACogoERiosPStrausSEFinkelsteinYKealeyR Comparative safety of anti-epileptic drugs during pregnancy: a systematic review and network meta-analysis of congenital malformations and prenatal outcomes. BMC Med. 2017;15(1):95. 10.1186/s12916-017-0845-128472982 SisodiyaSM. Valproate and childbearing potential: new regulations. Pract Neurol. 2018;18:176–8. 10.1136/practneurol-2018-00195529686038 WestonJBromleyRJacksonCFAdabNClayton-SmithJGreenhalghJ Monotherapy treatment of epilepsy in pregnancy: congenital malformation outcomes in the child. Cochrane Database Syst Rev. 2016;11(11):CD010224. 10.1002/14651858.CD010224.pub227819746 TangLGeLWuWYangXRuiPWuY Lamotrigine versus valproic acid monotherapy for generalised epilepsy: A meta-analysis of comparative studies. Seizure. 2017;51:95–101. 10.1016/j.seizure.2017.08.00128826049 Healthcare Improvement Scotland (HIS), n.d. SIGN: Diagnosis and management of epilepsy in adults: A national clinical guideline. 2015. Dostupno na: https://www.guidelinecentral.com/summaries/diagnosis-and-management-of-epilepsy-in-adults-a-national-clinical-guideline/. Pristupljeno 1. prosinca 2019. KenyonKMintzerSNeiM. Carbamazepine treatment of generalized tonic–clonic seizures in idiopathic generalized epilepsy. Seizure. 2014;23:234–6. 10.1016/j.seizure.2013.11.01624370318 SazgarMBourgeoisBFD. Aggravation of epilepsy by antiepileptic drugs. Pediatr Neurol. 2005;33:227–34. 10.1016/j.pediatrneurol.2005.03.00116194719 ShorvonSDBermejoPEGibbsAAHuberfeldGKälviäinenR. Antiepileptic drug treatment of generalized tonic–clonic seizures: An evaluation of regulatory data and five criteria for drug selection. Epilepsy Behav. 2018;82:91–103. 10.1016/j.yebeh.2018.01.03929602083 GayatriNALivingstonJ. Aggravation of epilepsy by anti-epileptic drugs. Dev Med Child Neurol. 2006;48:394–8. 10.1017/S001216220600084316608550 ChavesJSanderJW. Seizure aggravation in idiopathic generalized epilepsies. Epilepsia. 2005;46:133–9. 10.1111/j.1528-1167.2005.00325.x16302887 GlauserTACnaanAShinnarSHirtzDGDlugosDMasurD Ethosuximide, valproic acid, and lamotrigine in childhood absence epilepsy. N Engl J Med. 2010;362(9):790–9. 10.1056/NEJMoa090201420200383 Lerman-SagieTWatembergNKramerUShaharELermanP. Absence seizures aggravated by valproic acid. Epilepsia. 2001;42:941–3. 10.1046/j.1528-1157.2001.042007941.x11488896 BelcastroVCaraballoRHRomeoAStrianoP. Early-onset absence epilepsy aggravated by valproic acid: a video-EEG report. Epileptic Disord. 2013;15:440–3. 10.1684/epd.2013.061624169439 BrigoFIgweSC. Ethosuximide, sodium valproate or lamotrigine for absence seizures in children and adolescents. Cochrane Database Syst Rev. 2017;2:CD003032. 10.1002/14651858.CD003032.pub328195639 BuechlerRDBuchhalterJR. Juvenile absence epilepsy exacerbated by valproic acid. Pediatr Neurol. 2007;36:121–4. 10.1016/j.pediatrneurol.2006.08.01117275666 WhelessJWClarkeDFArzimanoglouACarpenterD. Treatment of pediatric epilepsy: European expert opinion, 2007. Epileptic Disord. 2007;9:353–412.18077226 KimHLAldridgeJRhoJM. Clinical experience with zonisamide monotherapy and adjunctive therapy in children with epilepsy at a tertiary care referral center. J Child Neurol. 2005;20:212–9. 10.1177/0883073805020003080115832611 VerrottiACerminaraCDomizioSMohnAFranzoniECoppolaG Levetiracetam in absence epilepsy. Dev Med Child Neurol. 2008;50(11):850–3. 10.1111/j.1469-8749.2008.03099.x18808424 CrossJH. Topiramate monotherapy for childhood absence seizures: an open label pilot study. Seizure. 2002;11:406–10. 10.1053/seiz.2001.065512160672 ShieldsWDSaslowE. Myoclonic, atonic, and absence seizures following institution of carbamazepine therapy in children. Neurology. 1983;33(11):1487–9. 10.1212/WNL.33.11.14876415512 BrophyGMSarmaAKhandkerNKurczewskiL. Medical management of epileptic seizures: challenges and solutions. Neuropsychiatr Dis Treat. 2016;24(12):467–85. 10.2147/NDT.S8058626966367 Panayiotopoulos CP. Idiopathic generalised epilepsies. U: Panayiotopoulos CP. A Clinical Guide to Epileptic Syndromes and Their Treatment. London: Springer London; 2010, str. 377–421. WhelessJWSankarR. Treatment strategies for myoclonic seizures and epilepsy syndromes with myoclonic seizures. Epilepsia. 2003;44 Suppl.11:27–37. 10.1046/j.1528-1157.44.s11.5.x14641568 LiuJWangLNWangYP. Topiramate monotherapy for juvenile myoclonic epilepsy. Cochrane Database Syst Rev. 2017;4:CD010008.28434203 BrodieMJ. Modern management of juvenile myoclonic epilepsy. Expert Rev Neurother. 2016;16:681–8. 10.1080/14737175.2016.117911327082040 LiuYHWangXLDengYCZhaoG. Levetiracetam-associated aggravation of myoclonic seizure in children. Seizure. 2012;21:807–9. 10.1016/j.seizure.2012.08.00822990039 BirnbaumDKoubeissiM. Unmasking of myoclonus by lacosamide in generalized epilepsy. Epilepsy Behav Case Rep. 2016;7:28–30. 10.1016/j.ebcr.2016.09.00628239547 AfraPAdamolekunB. Lacosamide treatment of juvenile myoclonic epilepsy. Seizure. 2012;21:202–4. 10.1016/j.seizure.2011.12.01022281192 ViningEPG. Tonic and atonic seizures: Medical therapy and ketogenic diet. Epilepsia. 2009;50(8):21–4. 10.1111/j.1528-1167.2009.02231.x19702729 StephenLJBrodieMJ. Pharmacological Management of the Genetic Generalised Epilepsies in Adolescents and Adults. CNS Drugs. 2020;34:147–61. 10.1007/s40263-020-00698-531983023 ShieldsWD. Infantile Spasms: Little Seizures, BIG Consequences. Epilepsy Curr. 2006;6:63–9. 10.1111/j.1535-7511.2006.00100.x16761063 GoCYMackayMTWeissSKStephensDAdams-WebberTAshwalS Evidence-based guideline update: medical treatment of infantile spasms. Report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology and the Practice Committee of the Child Neurology Society. Neurology. 2012;78(24):1974–80. 10.1212/WNL.0b013e318259e2cf22689735 HancockECOsborneJPEdwardsSW. Treatment of infantile spasms. Cochrane Database Syst Rev. 2013; (6):CD001770.23740534 NelsonGR. Management of infantile spasms. Transl Pediatr. 2015;4:260–70.26835388 McTagueACrossJH. Treatment of Epileptic Encephalopathies. CNS Drugs. 2013;27:175–84. 10.1007/s40263-013-0041-623397290 VeerapandiyanASinghPMikatiMA. Possible induction of West syndrome by oxcarbazepine therapy in a patient with complex partial seizures. Epileptic Disord. 2012;14:99–103. 10.1684/epd.2012.049122425652 WhelessJW. Use of the mTOR inhibitor everolimus in a patient with multiple manifestations of tuberous sclerosis complex including epilepsy. Epilepsy Behav Case Rep. 2015;4:63–6. 10.1016/j.ebcr.2015.06.00826543807 MoaveroRMarcianoSGraziolaFCuratoloP. Combined targeted treatment in early onset epilepsy associated with tuberous sclerosis. Epilepsy Behav Case Rep. 2016;5:13–6. 10.1016/j.ebcr.2015.12.00127330989 KnuppKGWirrellEC. Treatment Strategies for Dravet Syndrome. CNS Drugs. 2018;32:335–50. 10.1007/s40263-018-0511-y29594870 WirrellEC. Treatment of Dravet syndrome. Can J Neurol Sci. 2016;43:S13–8. 10.1017/cjn.2016.24927264138 KoubeissiM. Anticonvulsant effects of cannabidiol in Dravet syndrome. Epilepsy Curr. 2017;17:281–2. 10.5698/1535-7597.17.5.28129225539 DevinskyOCrossJHLauxLMarshEMillerINabboutR Trial of Cannabidiol for Drug-Resistant Seizures in the Dravet Syndrome. N Engl J Med. 2017;376(21):2011–20. 10.1056/NEJMoa161161828538134 WirrellECLauxLDonnerEJetteNKnuppKMeskisMA Optimizing the Diagnosis and Management of Dravet Syndrome: Recommendations From a North American Consensus Panel. Pediatr Neurol. 2017;68:18–34.e3. 10.1016/j.pediatrneurol.2017.01.02528284397 KelleySAKossoffEH. Doose syndrome (myoclonic-astatic epilepsy): 40 years of progress: Doose Syndrome. Dev Med Child Neurol. 2010;52:988–93. 10.1111/j.1469-8749.2010.03744.x20722665 GlauserTKlugerGSachdeoRKraussGPerdomoCArroyoS. Rufinamide for generalized seizures associated with Lennox-Gastaut syndrome. Neurology. 2008;70(21):1950–8. 10.1212/01.wnl.0000303813.95800.0d18401024 KimSHLeeJHRyuHWLimBCChaeJHChoiJE Short-term efficacy and tolerability of rufinamide adjunctive therapy in children with refractory generalised epilepsy. Epileptic Disord. 2013;15(1):49–54. 10.1684/epd.2013.055723531645 van RijckevorselK. Treatment of Lennox-Gastaut syndrome: overview and recent findings. Neuropsychiatr Dis Treat. 2008;4:1001–19. 10.2147/NDT.S166819337447 MichoulasAFarrellK. Medical management of Lennox-Gastaut syndrome. CNS Drugs. 2010;24:363–74. 10.2165/11530220-000000000-0000020158289 MontourisGD. Rational approach to treatment options for Lennox-Gastaut syndrome: Lennox-Gastaut Syndrome Treatment Options. Epilepsia. 2011;52:10–20. 10.1111/j.1528-1167.2011.03178.x21790561 CrossJHAuvinSFalipMStrianoPArzimanoglouA. Expert Opinion on the Management of Lennox-Gastaut Syndrome: Treatment Algorithms and Practical Considerations. Front Neurol. 2017;8:505. 10.3389/fneur.2017.0050529085326 Asadi-PooyaAA. Lennox-Gastaut syndrome: a comprehensive review. Neurol Sci. 2018;39:403–14. 10.1007/s10072-017-3188-y29124439 VerrottiAStrianoPIapadreGZagaroliLBonanniPCoppolaG The pharmacological management of Lennox-Gastaut syndrome and critical literature review. Seizure. 2018;63:17–25. 10.1016/j.seizure.2018.10.01630391662 HancockECCrossJH. Treatment of Lennox-Gastaut syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2013; (2):CD003277.23450537 HughesJR. Benign epilepsy of childhood with centrotemporal spikes (BECTS): To treat or not to treat, that is the question. Epilepsy Behav. 2010;19:197–203. 10.1016/j.yebeh.2010.07.01820797913 PanayiotopoulosCPMichaelMSandersSValetaTKoutroumanidisM. Benign childhood focal epilepsies: assessment of established and newly recognized syndromes. Brain. 2008;131:2264–86. 10.1093/brain/awn16218718967 GuerriniRPellacaniS. Benign childhood focal epilepsies. Epilepsia. 2012;53:9–18. 10.1111/j.1528-1167.2012.03609.x22946717 TanHJSinghJGuptaRde GoedeC. Comparison of antiepileptic drugs, no treatment, or placebo for children with benign epilepsy with centro temporal spikes. Cochrane Database Syst Rev. 2014; (9):CD006779. 10.1002/14651858.CD006779.pub225190506 Abou-KhalilBW. Antiepileptic Drugs. Continuum (Minneap Minn). 2016;22:132–56. 10.1212/CON.000000000000028926844734 ParkJTShahidAMJammoulA. Common Pediatric Epilepsy Syndromes. Pediatr Ann. 2015;44:e30–5. 10.3928/00904481-20150203-0925658216 RatingDWolfCBastT. Sulthiame as monotherapy in children with benign childhood epilepsy with centrotemporal spikes: a 6-month randomized, double-blind, placebo-controlled study. Sulthiame Study Group. Epilepsia. 2000;41:1284–8. 10.1111/j.1528-1157.2000.tb04606.x11051123 WirrellEShermanEMSVanmastrigtRHamiwkaL. Deterioration in cognitive function in children with Benign epilepsy of childhood with central temporal spikes treated with sulthiame. J Child Neurol. 2008;23:14–21. 10.1177/088307380730708218184938 ParisiPVillaMPPellicciaARolloVCChiarelliFVerrottiA. Panayiotopoulos syndrome: diagnosis and management. Neurol Sci. 2007;28:72–9. 10.1007/s10072-007-0790-417464469 VerrottiADomizioSGuerraMSabatinoGMorgeseGChiarelliF. Childhood epilepsy with occipital paroxysms and benign nocturnal childhood occipital epilepsy. J Child Neurol. 2000;15(4):218–21. 10.1177/08830738000150040310805186 Covanis A, Ferrie CD, Koutroumanidis M, Oguni H, Panayiotopoulos CP. Panayiotopoulos syndrome and Gastaut type idiopathic childhood occipital epilepsy. U: Roger J, Bureau M, Dravet C, Genton P, Tassinari CA, Wolf P, ur. Epileptic syndromes in infancy, childhood and Adolescence, 4. izd. Montrouge: John Libbey Eurotext; 2005, str. 227–53. YacubianEM. Juvenile myoclonic epilepsy: Challenges on its 60th anniversary. Seizure. 2017;44:48–52. 10.1016/j.seizure.2016.09.00527665373 SomervilleER. Some treatments cause seizure aggravation in idiopathic epilepsies (especially absence epilepsy). Epilepsia. 2009;50:31–6. 10.1111/j.1528-1167.2009.02233.x19702731 AuvinS. Treatment of myoclonic seizures in patients with juvenile myoclonic epilepsy. Neuropsychiatr Dis Treat. 2007;3:729–34. 10.2147/NDT.S110719300607 MantoanLWalkerM. Treatment options in juvenile myoclonic epilepsy. Curr Treat Options Neurol. 2011;13:355–70. 10.1007/s11940-011-0131-z21494841 Tomson T, Steinhoff BJ. Principles of drug treatment in adults. U: Stefan H, Theodore WH, ur. Epilepsy, Part II: Treatment, Volume 108. New York: Elsevier; 2012, str. 683–98. BrodieMJ. Antiepileptic drug therapy the story so far. Seizure. 2010;19:650–5. 10.1016/j.seizure.2010.10.02721075011 LuszczkiJJ. Third-generation antiepileptic drugs: mechanisms of action, pharmacokinetics and interactions. Pharmacol Rep. 2009;61:197–216. 10.1016/S1734-1140(09)70024-619443931 ZaccaraGPeruccaE. Interactions between antiepileptic drugs, and between antiepileptic drugs and other drugs. Epileptic Disord. 2014;16:409–31. 10.1684/epd.2014.071425515681 LeeJWDworetzkyB. Rational Polytherapy with Antiepileptic Drugs. Pharmaceuticals. 2010;3:2362–79. 10.3390/ph308236227713357 StafstromCE. Mechanisms of action of antiepileptic drugs: the search synergy. Curr Opin Neurol. 2010;23:157–63. 10.1097/WCO.0b013e32833735b520125013 CrawfordPHallWWChappellBCollingsJStewartA. Generic prescribing for epilepsy. Is it safe? Seizure. 1996;5:1–5. 10.1016/S1059-1311(96)80013-68777549 HoltkampMTheodoreWH. Generic antiepileptic drugs – safe or harmful in patients with epilepsy? Epilepsia. 2018;59:1273–81. 10.1111/epi.1443929894004 PeruccaEAlbaniFCapovillaGBernardinaBDMichelucciRZaccaraG. Recommendations of the Italian League against Epilepsy working group on generic products of antiepileptic drugs. Epilepsia. 2006;47 Suppl 5:16–20. 10.1111/j.1528-1167.2006.00871.x17239100 KaralisVMacherasPBialerM. Generic products of antiepileptic drugs: a perspective on bioequivalence, bioavailability, and formulation switches using Monte Carlo simulations. CNS Drugs. 2014;28:69–77. 10.1007/s40263-013-0112-824092569 KraussGLCaffoBChangYTHendrixCWChuangK. Assessing bioequivalence of generic antiepilepsy drugs. Ann Neurol. 2011;70(2):221–8. 10.1002/ana.2245221717495 BialerM. Generic Products of antiepileptic drugs (AEDs): Is It an Issue? Epilepsia. 2007;48:1825–32. 10.1111/j.1528-1167.2007.01272.x17850324 SpecchioLMBeghiE. Should antiepileptic drugs be withdrawn in seizure-free patients? CNS Drugs. 2004;18:201–12. 10.2165/00023210-200418040-0000115015901 BeghiEGiussaniGGrossoSIudiceALa NeveAPisaniF Withdrawal of antiepileptic drugs: guidelines of the Italian League Against Epilepsy. Epilepsia. 2013;54 Suppl 7:2–12. 10.1111/epi.1230524099051 Ayuga LoroFGisbert TijerasEBrigoF. Rapid versus slow withdrawal of antiepileptic drugs. Cochrane Database Syst Rev. 2020;1:CD005003. 10.1002/14651858.CD005003.pub331990368 StrozziINolanSJSperlingMRWingerchukDMSirvenJ. Early versus late antiepileptic drug withdrawal for people with epilepsy in remission. Cochrane Database Syst Rev. 2015;2:CD001902. 10.1002/14651858.CD001902.pub225922863 HixsonJD. Stopping Antiepileptic Drugs: When and Why? Curr Treat Options Neurol. 2010;12:434–42. 10.1007/s11940-010-0083-820730110 CamfieldPCamfieldC. When is it safe to discontinue AED treatment? Epilepsia. 2008;49:25–8. 10.1111/j.1528-1167.2008.01923.x19087114 RuizNV. Deciding When Less Is More: The crossroads of withdrawing antiepileptic drugs. Epilepsy Curr. 2018;18:21–3. 10.5698/1535-7597.18.1.2129643749 LamberinkHJOtteWMGeertsATPavlovicMRamos-LizanaJMarsonAG Individualised prediction model of seizure recurrence and long-term outcomes after withdrawal of antiepileptic drugs in seizure-free patients: a systematic review and individual participant data meta-analysis. Lancet Neurol. 2017;16(7):523–31. 10.1016/S1474-4422(17)30114-X28483337 TangLXiaoZ. Can electroencephalograms provide guidance for the withdrawal of antiepileptic drugs: A meta-analysis. Clin Neurophysiol. 2017;128:297–302. 10.1016/j.clinph.2016.11.02428042995 SchmidtDSillanpääM. Stopping epilepsy treatment in seizure remission: Good or bad or both? Seizure. 2017;44:157–61. 10.1016/j.seizure.2016.09.00327720572