Manjak lizosomske kisele lipaze autosomno je recesivna bolest koja pripada skupini lizosomskih bolesti nakupljanja, a posljedica je mutacije gena LIPA. Riječ je o rijetkoj metaboličkoj bolesti s incidencijom koja se procjenjuje na 1: 175.000 u općoj populaciji. Lizosomska kisela lipaza enzim je koji u lizosomima razgrađuje kolesterolske estere i trigliceride u slobodni kolesterol i slobodne masne kiseline, a njegova manjkava funkcija dovodi do progresivnog nakupljanja kolesterolskih estera i triglicerida u jetri, slezeni i drugim organima, što za posljedicu ima disfunkciju zahvaćenih stanica i organa.

Poznata su dva fenotipa bolesti: Wolmanova bolest, koja se manifestira u ranoj dojenačkoj dobi i karakteriziraju je fulminantan tijek i rani smrtni ishod, te bolest nakupljanja kolesterolskih estera što može imati različit klinički tijek, no u većine bolesnika simptomi se javljaju prije navršene 12. godine. (1)

U sklopu bolesti dominantno je zahvaćena jetra, s oštećenjem koje postupno napreduje od upale i fibroze pa sve do stupnja jetrene ciroze i jetrenog zatajenja, s posljedično povišenim aminotransferazama. Uz navedeno, tipično nalazimo i dislipidemiju (povišeni LDL kolesterol i trigliceridi, snižen HDL kolesterol) te ubrzan razvoj ateroskleroze. Stoga bolesnici s ovom bolešću imaju visok kardiovaskularni rizik.

Zbog heterogene kliničke slike koja se uklapa u mnogo češće, u prvom redu jetrene bolesti liječnici na ovu bolest ne pomišljaju dovoljno često, što rezultira progresijom bolesti, neadekvatnim liječenjem i krivom dijagnozom.

Često se bolesnici s neprepoznatim manjkom lizosomske kisele lipaze pogrešno vode pod dijagnozom nealkoholne bolesti masne jetre (engl. Nonalcoholic fatty liver disease – NAFLD) ili nealkoholnog steatohepatitisa (engl. Nonalcoholic steatohepatitis – NASH). Na ovu rijetku metaboličku bolest treba posumnjati u bolesnika s neobjašnjivom perzistirajućom hepatomegalijom, mikrovezikularnom steatozom, neobjašnjivo dugoročno povišenim aminotransferazama, metaboličkim sindromom bez dokazane inzulinske rezistencije i dislipidemijom kod mlađih bolesnika (povišeni ukupan kolesterol, LDL kolesterol i trigliceridi uz snižen HDL kolesterol).

Dijagnoza bolesti dokazuje se mjerenjem aktivnosti lizosomske kisele lipaze u suhoj kapi krvi, a ako je enzimska aktivnost smanjena, bolest se potvrđuje genskim testiranjem i pronalaskom mutacija gena LIPA.

Rana dijagnoza bolesti omogućava prikladno praćenje bolesnika i njihovo pravodobno liječenje radi smanjenja progresije jetrenog oštećenja i bolje kontrole povišenoga kardiovaskularnog rizika.

Liječenje se provodi hipolipemijskom dijetom uz primjenu ezetimiba koji smanjuje apsorpciju kolesterola u crijevima. Iako su se prije u liječenju primjenjivali i statini, nisu se pokazali korisnima pri usporavanju progresije jetrene bolesti. Naprotiv, opisani su slučajevi u kojima su statini povećali sintezu i akumulaciju kolesterolskih estera u jetri. (2)

Posljednjih nekoliko godina dostupno je i enzimsko nadomjesno liječenje rekombiniranim enzimom – sebelipazom alfa, koja zamjenjuje funkciju manjkavog enzima. Prema rezultatima provedene studije, liječenje navedenim enzimom dovelo je do smanjenja veličine jetre i slezene, normalizacije lipidograma te normalizacije koncentracije aminotransferaza. (3) Nažalost, u Republici Hrvatskoj enzimsko nadomjesno liječenje još nije odobreno za liječenje bolesnika s ovom bolešću. No nadamo se da će se to uskoro promijeniti.

Bolest se može liječiti i transplantacijom jetre, koja će ispraviti manjak enzima u jetri, međutim, u ostalim tkivima kolesterolski će se esteri i dalje nesmetano nakupljati.

Da bismo potencijalno pronašli dosad neprepoznate bolesnike s manjkom lizosomske kisele lipaze, proveli smo retrogradni probir velikog broja bolesnika s dislipidemijama (ukupno njih 1560) koje liječimo u ambulanti Zavoda za bolesti metabolizma Klinike za unutarnje bolesti KBC-a Zagreb.

Od navedenog broja ambulantno praćenih bolesnika s dislipidemijom izdvojeno je 18 bolesnika kod kojih je, prema dijagnostičkom algoritmu koji su predložili Reiner i suradnici (4), bio zadovoljen kriterij za daljnju analizu (određivanje aktivnosti enzima lizosomske kisele lipaze u suhoj kapi krvi).

Uzorci su analizirani u suradnji s laboratorijem iz Ujedinjenog Kraljevstva (NHS Greater Glasgow & Clyde, Biochemistry Department, Glasgow, UK). Nakon provedene analize ni kod jednoga našeg bolesnika nije nađena smanjena aktivnost analiziranog enzima. Iako se radilo o specifično odabranoj populaciji ispitanika (izdvojenih prema dijagnostičkom algoritmu), takav nas rezultat nije iznenadio zbog malene incidencije bolesti (5).

Trenutačno se u Zavodu za bolesti metabolizma prati i liječi mlada bolesnica s bolesti nakupljanja kolesterolskih estera, koja ima razvijenu fibrozu jetre i dislipidemiju. Liječi se ezetimibom i hipolipemijskom dijetom. Nadamo se da ćemo bolesnicu uskoro moći liječiti i enzimskom nadomjesnom terapijom (sebelipazom alfa) bude li ona odobrena.

Dijagnosticiranje ove bolesti izazov je jer su nerijetko klinička slika i biokemijski poremećaji tek manjeg opsega i time ne uzrokuju veću zabrinutost liječnika. Stoga je cilj našega pisma podignuti svijest o ovoj rijetkoj bolesti, koja na prvi pogled može nalikovati na daleko češću bolest masne jetre s pridruženom dislipidemijom. Međutim, kada nam se sve kockice naše dijagnostičke slagalice ne uklapaju u dijagnozu bolesti masne jetre, posebice u mlađih osoba s dugoročno i neobjašnjivo povišenom alanin-aminotransferazom i dislipidemijom (s povišenim ukupnim kolesterolom, LDL kolesterolom i trigliceridima te sniženim HDL-om), valja posumnjati na ovu progresivnu i tešku metaboličku bolest koja se danas može uspješno liječiti.