U podlozi KOPB-a je kronična upala dišnih puteva s posljedičnim ograničenjem (opstrukcijom) ekspiratornog protoka. Za vrijeme akutne egzacerbacije nastupa dodatno povećanje otpora protjecanju zraka u dišnim putevima, što je odraz upalnog zbivanja na razini malih i srednjih dišnih puteva, praćenog bronhospazmom, edemom sluznice i nakupljanjem sekreta u dišnim putevima. (5) Zbog opisanih mehanizama koji otežavaju izdisaj, a time ograničavaju i minutnu ventilaciju, a istovremeno povećanih tjelesnih potreba za ventilacijom, dolazi do fenomena poznatog kao „dinamička hiperinflacija“, što rezultira sve većim volumenom pluća na kraju izdisaja. Negativne posljedice navedenog su sljedeće: na kraju izdisaja zaostaje pozitivan tlak u plućima (koji inače na kraju izdisaja u zdravih pojedinaca iznosi 0 cm H₂O) koji se naziva intrinzičnim PEEP-om (engl. PEEPi, intrinsic pulmonary end-expiratory pressure) koji stvara dodatno opterećenje već ionako pretjerano rastegnutim mišićima prsnog koša i ošita. U sljedećem ciklusu potrebno je najprije nadmašiti PEEPi (koji može iznositi i 6 – 9 cm H₂O), a tek potom može započeti udisaj, što je energetski vrlo zahtjevan proces. (5) Zbog ubrzane frekvencije disanja, a istovremeno nemogućnosti adekvatne ventilacije, refleksno nastupa plitko disanje kojim se povećava udio ventilacije mrtvog prostora u ukupnom minutnom volumenu, dolazi do aktivacije pomoćnih dišnih mišića, a u slučaju da se simptomi ne smanje i do potencijalnog zamora dišnih mišića, uz porast parcijalnog tlaka CO₂ (hiperkapnija) i pad vrijednosti parcijalnog tlaka pO₂ u arterijskoj krvi (hipoksija). Istovremeno, dolazi do opterećenja desne srčane klijetke zbog porasta tlaka u plućnim arterijama (hiperkapnija se smatra vazokonstriktorom plućnih arterija, zajedno uz hipoksiju) (5), smanjuje se punjenje desne klijetke zbog hiperinflacije pluća i visokih vrijednosti iPEEP-a, a istovremeno dolazi i do porasta naknadnog opterećenja (engl. afterload) lijeve klijetke zbog pozitivnoga transmuralnog gradijenta tlaka, s konačnim padom sistemskoga minutnog volumena, djelomično i zbog povišenoga dijastoličkog tlaka desne klijetke koji potiskuje septum prema lijevo i time smanjuje volumen lijeve klijetke. (5) Opisani slijed događaja vodi u globalnu respiratornu insuficijenciju koja, uz osnovne mjere liječenja AEKOPB-a (bronhodilatatori, parenteralni kortikosteroidi, antibiotici, oksigenoterapija), zahtijeva i primjenu neinvazivne ili invazivne mehaničke ventilacije. Neinvazivna ventilacija pozitivnim tlakom (engl. non‐invasive positive pressure ventilation, NPPV ili NIV) može smanjiti potrebu za endotrahealnom intubacijom, smanjiti zaduhu u pacijenata te poboljšati ventilacijski status u bolesnika s AEKOPB-om, a time i smanjiti smrtnost. NIV je prva linija liječenja dekompenzirane globalne respiracijske insuficijencije. (5-7)

Djelovanje NIV-a vidi se u oporavku minutne ventilacije, smanjenju udjela mrtvog prostora i rasterećenju dišnih mišića, što rezultira smanjenjem hiperkapnije i porastom vrijednosti parcijalnog tlaka kisika u krvi. Jedan od glavnih mehanizama jest primjena vanjskog PEEP-a koji nadmašuje ranije spomenuti iPEEP. (8) Međutim, 20 – 30% bolesnika s teškim oblicima AEKOPB-a ne ostvari boljitak od primjene NIV-a te je kod njih indicirana invazivna mehanička ventilacija (IMV) s obzirom na prateću hiperkapniju i potencijalni zastoj disanja. Rizici IMV-a uključuju barotraumu i volutraumu pluća, rizik od kolonizacije multirezistentnim bakterijama, rizik od upale pluća povezane s IMV-om (engl. ventilator associated pneumonia, VAP), atrofiju dišnih mišića i ošita, potrebu za sedacijom i/ili miorelaksacijom, potencijalne komplikacije na mjestu pritiska endotrahealnog balona (engl. cuff), potencijalnu potrebu za stvaranjem traheostome uz sve ostale sistemske i hemodinamske učinke ventilacije pozitivnim tlakom. (9) Kod intubiranih i mehanički ventiliranih bolesnika s KOPB-om nastupa značajan gubitak snage dišnih mišića, uz povećan rizik od otežanog i produljenog odvajanja od ventilatora (engl. weaning) – podatci iz literature govore kako se do 60% ukupnoga ventilacijskog vremena kod bolesnika s KOPB-om utroši na pokušaje odvajanja od ventilatora. (11) Suvremeni razvoj tehnologije otvara mogućnost novog načina liječenja hiperkapnije (odnosno globalne respiracijske insuficijencije i prateće respiracijske acidoze) putem izvantjelesnog uklanjanja ugljikovog dioksida (engl. extracorporeal carbon dioxide (CO₂) removal, ECCO₂R) u pacijenata s AEKOPB-om. Pretpostavka je kako eliminacija CO₂ putem ECCO₂R uređaja, uz ostalu konvencionalnu terapiju, može pripomoći oporavku acidobaznog statusa bolesnika s AEKOPB-om, smanjiti rad i opterećenje dišnih mišića i desne srčane klijetke, smanjiti frekvenciju disanja, a time i smanjiti minutni i osnovni volumen disanja. (10) Smanjeni respiracijski volumen uz manju frekvenciju disanja, a time i produženo vrijeme izdisaja, patofiziološki ima suprotni učinak na dinamičku hiperinflaciju koja je osnovni mehanizam hemodinamske i respiratorne nestabilnosti kod bolesnika s AEKOPB-om. Navedeni blagotvorni učinak potencijalno može povećati učinkovitost NIV-a u teških bolesnika te spriječiti potrebu za eskalacijom ventilacije u IMV, a u bolesnika koji su već pripojeni na IMV može pripomoći ranijem odvajanju i skraćenju vremena provedenog na ventilatoru. (10)

Komponente ECCO₂R sustava uključuju „pristupnu“ kanilu (engl. drainage cannula) postavljenu u centralnu venu ili arteriju, pumpu (ovisno o konfiguraciji), membranu preko koje se vrši izmjena plinova difuzijom (ovdje ugljikovog dioksida) te „povratnu“ kanilu (engl. return cannula), postavljenu u središnju venu u tijelu. Istovremeno, kako bi se održao gradijent tlaka CO₂ između krvi i membrane i time uklanjanje CO₂, postoji zaseban sustav dovođenja i odvođenja zraka u membranu koji ne sadržava ugljikov dioksid. Za razliku od ECMO-a (engl. extracorporeal membrane oxygenation), ECCO₂R zahtijeva znatno manji protok krvi – razlog je u kinetici difuzije i topljivosti O₂ i CO₂ u krvi. U idealnim uvjetima protok krvi od 0,5 L/min u sustavu ECCO₂R bio bi adekvatan za uklanjanje cjelokupno stvorenoga CO₂ nastalog metabolizmom odraslog čovjeka (~ 150 – 200 ml/min) – za razliku od sustava ECMO gdje je potreban protok od 3 – 5 L/min. (12, 13, 23) U stvarnosti, ECCO₂R uglavnom uklanja samo do 25% stvorenog CO₂ iz metabolizma – neka od ograničenja su niski protok krvi kroz sustav, površina i učinkovitost membrane za izmjenu plinova, širina pristupne kanile uz dostupno predopterećenje (engl. preload), recirkulacija krvi između pristupne i povratne kanile, učinkovitost pumpe itd. (14, 15) Također, postoji i rizik tromboze izvantjelesnog sustava ECCO₂R, što također utječe na učinkovitost izmjene plinova, naime poznato je kako rizik značajno ovisi o brzini protjecanja krvi kroz isti; što je brzina manja, rizik tromboze je veći. (10)

Dva su osnovna konfiguracijska modaliteta ECCO₂R – venovenski (VV) i arterijskovenski (AV). U VV-konfiguraciji pristupna kanila postavlja se u središnju venu te se uz pomoć centrifugalne ili rolo-pumpe krv potiskuje preko membrane do odvodne kanile smještene u istu ili drugu središnju venu (ili je riječ o jednoj venskoj kanili s dvostrukim lumenom). Drugi je modalitet AV-pristup: pristupna kanila postavlja se u jednu od femoralnih arterija, a povratna kanila u femoralnu venu, bez potrebe za korištenjem pumpe kao kod VV-konfiguracije (preduvjet za AV pristup bez pumpe jest postojanje arterijsko-venskog gradijenta tlaka ≥60 mmHg uz srčani indeks veći od 3 L/min/m², što nije uvijek ostvarivo u hemodinamski nestabilnih pacijenata) (10). Druga je prednost konfiguracije VV-ECCO₂R jednostavnost primjene, manja invazivnost bez potrebe za uvođenjem kanile u arteriju (što nosi rizik distalne ishemije ekstremiteta), mogućnost korištenja kanila manjih promjera (15 – 19 F), a može se primjerice i kanilirati jedna središnja vena uz primjenu jedne kanile s dvostrukim lumenom. (10, 16) Izuzev opisanih prednosti smanjenja hiperkapnije, oporavka acidobaznog statusa, rasterećenja dišnih mišića i smanjenja potrebe za invazivnom mehaničkom ventilacijom, sustav ECCO₂R predstavlja potencijalni izvor vaskularnih, hematoloških i drugih sistemskih komplikacija. Valja izdvojiti sljedeće: potreba za antikoagulansima, najčešće heparinom (zbog sporijeg protjecanja krvi kroz sustav i posljedičnim duljim vremenom izloženosti membrani i cijevima uređaja, povećana je sklonost stvaranju ugruška i opstrukciji kanile i/ili cijevi sustava), istovremeno postoji rizik od hemolize, heparinom uzrokovane trombocitopenije (engl. heparin induced thrombocytopenia, HIT tipa II), rizik nastanka pseudoaneurizme, a vrlo ozbiljna komplikacija jest rizik od ozbiljnoga sistemskog krvarenja. Prema dostupnim podatcima, postotak klinički značajnih komplikacija od krvarenja iznosi od 2% do 50%. (10, 17)

Nadalje, moguće su komplikacije kao i za bilo koji drugi središnji venski pristup: infekcija na mjestu kanilacije, distalna ishemija (u slučaju korištenja AV-konfiguracije), mogućnost lokalne tromboze na mjestu kanile i eventualne tromboembolije, postoji rizik od nastanka hematoma ili pneumotoraksa, a posebne komplikacije vezane su i za sam uređaj – rizik od kvara pumpe, toplinskog izmjenjivača, zračne embolije itd. (10)

Idejni princip primjene ECCO₂R-a u AEKOPB-u jest izbjeći potrebu za invazivnom mehaničkom ventilacijom (IMV) u slučaju neuspjeha primjene neinvazivne ventilacije pozitivnim tlakom (NIV-a ili HFNT-a, terapije visokim protocima kisikom) te lakše odvajanje od ventilatora (IMV-a).

Pregledom literature pronalazi se više studija čije ćemo rezultate ovdje ukratko prikazati (uglavnom se radi o nizovima slučajeva (engl. case series), ali nedavno su objavljeni i rezultati randomiziranih multicentričnih kliničkih istraživanja).

Burki i suradnici (2013.) proveli su istraživanje na dvadeset bolesnika s KOPB-om podijeljenih u tri grupe (prva su bili oni na NIV-u s velikom vjerojatnošću za eskalacijom u IMV, druga bolesnici na NIV-u koji nisu mogli biti odvojeni od NIV uređaja, a treća skupina oni bolesnici koji su u više navrata neuspješno odvajani od IMV-a) i zaključili da je uz ECCO₂R statistički značajno smanjenje vrijednosti parcijalnog tlaka CO₂; svi pacijenti iz prve grupe izbjegli su potrebu za IMV-om, pacijenti iz druge grupe uspješno su bili odvojeni od NIV-a, a troje od šest pacijenata odvojeno je od ventilatora u trećoj grupi; jedan je preminuo od posljedica krvarenja, a posljednjih troje iz treće grupe zahtijevalo je i dalje IMV, ali uz manju ventilacijsku potporu. (18)

Abrams i suradnici procjenili su mogućnost rane ekstubacije petero pacijenata s egzacerbacijom KOPB-a (unutar 72 h) uz ECCO₂R. Medijan vremena ekstubacije iznosio je četiri sata (raspon 1,5 – 21,5 h), uz nastavak ECCO₂R kroz 193,0 ± 76 sati. Svi uključeni bolesnici zadovoljili su primarni ishod. Četvero bolesnika otpušteno je kući, dok je jednome naknadno provedena transplantacija pluća (engl. bridge to transplant). Važan ishod koji valja istaknuti bila je fizička aktivnost – pacijenti su bili čak i mobilizirani uz ECCO₂R uređaj za 29,4 ± 12,6 sati, a prehodali su u prosjeku 92 metra. Nisu opisane značajne komplikacije. (19)

Kluge i suradnici proveli su multicentrično retrospektivno istraživanje na 21 pacijentu s akutnom globalnom respiratornom insuficijencijom uz ECCO₂R (ovdje korišten termin PECLA; engl. pumpless extracorporeal lung-assist) u usporedbi s odgovarajućim kontrolama (podudarni prema SAPS-II skoru i pH pri prijmu) koji su bili isključivo mehanički ventilirani. Devedeset posto pacijenata liječenih uz PECLA nije zahtijevalo intubaciju, statistički je zabilježeno značajno smanjenje hiperkapnije i porasta pH vrijednosti krvi (uz protok 430 mL/min). Od značajnih komplikacija valja izdvojiti jednu zabilježenu pseudoaneurizmu na mjestu kanile te jedan slučaj HIT-a tipa 2. U usporedbi s kontrolnom skupinom, nije bilo razlike u 28-dnevnoj ili šestomjesečnoj smrtnosti, uz trend prema skraćenom trajanju boravka u bolnici u PECLA grupi (p=0,056). Valja istaknuti i statistički značajno manji broj bolesnika koji su traheotomirani u PECLA grupi, dva (10%) u odnosu na četrnaest (67%; p=0,004).

Del Sorbo i suradnici, koristeći metodu uparivanja po vjerojatnosti sklonosti (engl. propensity score matching), evaluirali su metodu ECCO₂R (uz protoke 177 – 333 mL/min kroz jednu 14 Fr kanilu s dva lumena) kao dodatak neinvazivnoj ventilaciji kod bolesnika s rizikom za neuspjeh NIV-a. Kao primarni ishod, određena je kumulativna prevalencija endotrahealne intubacije – u NIV skupini ista je iznosila 33% (95% CI, 14,6 – 57,0), dok je kod NIV+ECCO₂R postotak intubiranih bolesnika iznosio 12% (95% CI, 2,5 – 31,2). Rizik intubacije (engl. hazard ratio, HR) statistički je bio značajniji u NIV grupi (HR 0,27, 95% CI, 0,07 – 0,98; p = 0,047), u komparaciji s grupom NIV+ECCO₂R. Treba istaknuti kako je čak 52% bolesnika razvilo neki oblik komplikacije – zabilježeno je krvarenje u tri bolesnika, perforacija vene u jednog bolesnika te devet oblika kvara uređaja. (20)

Slično istraživanje, u obliku slučaj-kontrola, proveli su Braune i suradnici (2016., studija ECLAIR) u pet europskih intenzivnih jedinica na bolesnicima s akutnom globalnom respiracijskom insuficijencijom kod kojih NIV nije polučio boljitak. Dvadeset i pet slučajeva bilo je upareno s jednako toliko kontrola (kriteriji sparivanja bili su dijagnoza, dob, SAPS-II score i pH arterijske krvi) – u 14 (56%) bolesnika u grupi ECCO₂R uspješno je izbjegnuta endotrahealna intubacija (sedmero je intubirano zbog refraktorne hipoksemije, ali ne hiperkapnije, a četvero zbog dodatnoga respiratornog pogoršanja). Ponovno se ističu zabilježeni štetni događaji i komplikacije povezane s ECCO₂R-om, od kojih je najozbiljnije veliko krvarenje koje se pojavilo u devet (36,0%) bolesnika. Kao i u prethodnoj studiji, nije bilo razlike u 90-dnevnoj smrtnosti (28% u obje skupine). (21)

Zanimljivo je i istraživanje niza slučajeva (engl. case series) autora Morelli i suradnika (2015.) u bolesnika s hiperkapnijskim respiratornim zatajenjem, refraktornih na NIV terapiju, koji su odbili endotrahealnu intubaciju. Kod navedenih bolesnika, ECCO₂R je uz NIV korišten kao posljednja terapijska opcija; zabilježen je statistički značajan pad parcijalnog tlaka CO₂ uz značajnu razliku u smrtnosti na 28. dan (23,3% u ECCO2R+NIV vs. 58,1% NIV, p <0,001). Za razliku od prethodnih istraživanja, nisu zabilježena velika krvarenja, ali su opisani ugrušci u izvantjelesnom optoku kod osmero pacijenata, što je zahtijevalo promjenu cijevi izvantjelesnog sustava. (27)

Na zajedničkom skupu četrnaest europskih eksperata intenzivne medicine 2020. godine donesena je konsenzusna odluka o primjeni ECCO₂R-a u bolesnika s AEKOPB-om u slučaju neuspjeha NIV-a. Ciljevi liječenja navedenom metodom uključuju poboljšanje općeg stanja bolesnika, pH > 7,30–7,35, respiratornu frekvenciju <20–25/min, pad PaCO₂ za 10–20%, odvajanje od NIV-a, sniženje koncentracije HCO₃^- te hemodinamsku stabilnost. (22)

Nadalje, 2022. godine objavljeni su rezultati prve male randomizirane kliničke studije, na osamnaest bolesnika s AEKOPB-om (devet u kontrolnoj skupini, tj. samo NIV, a devet u skupini ECCO₂R+NIV). Pokazano je kako ECCO₂R statistički značajno smanjuje PaCO₂ u krvi te skraćuje potrebu za neinvazivnom ventilacijom (time-to-NIV-discontinuation iznosilo je 7 h (raspon 6:18 – 8:30) za skupinu NIV+ECCO₂R, dok je za samo-NIV skupinu iznosio 24:30 h (18:15 – 49:45 h), p = 0,004). Međutim, vrijeme provedeno u jedinici intenzivnog liječenja bilo je duže s ECCO₂R-om, a nije bilo ni razlike u smrtnosti nakon 90 dana. Također, u navedenom ispitivanju nisu zabilježene značajne komplikacije. (24)

Nedavno su objavljeni podatci do sada najvećeg randomiziranoga multicentričnog kliničkog istraživanja VENT-AVOID. (25)

Za primarni ishod postavljeno je pitanje utječe li ECCO₂R na broj dana bez potrebe za mehaničkom ventilacijom unutar prvih pet dana od randomizacije u bolesnika s AEKOPB-om u kojih NIV nije bio uspješan ili se nisu mogli uspješno odvojiti od IMV-a (time je ovo postalo i prvo randomizirano ispitivanje na temu odvajanja od IMV-a u ECCO₂R). Za razliku od gotovo svih prethodnih istraživanja, ECCO₂R u studiji VENT-AVOID nije pokazala učinkovitost u smislu smanjenja potrebe za mehaničkom ventilacijom. Također, u bolesnika na NIV-u s jasnim kriterijima za neuspjeh NIV-a, a primijenjenim ECCO₂R-om, zabilježena je veća smrtnost (22% vs. 0%, P = 0,02), dok kod IMV grupe nije bilo razlike. Navedeno po prvi put sugerira potrebu za oprezom te ograničenje primjene ECCO₂R-a u bolesnika pripojenih na NIV koji zahtijevaju eskalaciju mehaničke ventilacije. (25)

U drugom segmentu studije ispitivano je odvajanje od IMV-a uz pomoć ECCO₂R-a – broj dana provedenih bez ventilatora bio je veći uz ECCO₂R i unutar pet i unutar deset dana. Također, to nije produžilo boravak u jedinicama intenzivnog liječenja niti ukupno trajanje bolničkog liječenja. (26) (Figure 1)

Izvantjelesno uklanjanje CO₂ obećavajuća je dopunska terapijska metoda u akutnoj egzacerbaciji KOPB-a, uz neinvazivnu ventilaciju pozitivnim tlakom kao osnovnom metodom liječenja. U bolesnika s AEKOPB-om i neadekvatnim odgovorom na NIV, podatci pokazuju kako se primjenom ECCO₂R-a može pokušati izbjeći endotrahealna intubacija i invazivna mehanička ventilacija. U kritičnih bolesnika s AEKOPB-om koji se liječe invazivnom mehaničkom ventilacijom, ECCO₂R može pridonijeti odvajanju od ventilatora. Suvremeni podatci iz literature za AEKOPB potječu iz nekoliko manjih nizova slučajeva, uz tek nedavno objavljene prve randomizirane multicentrične kliničke studije na nešto većem broju ispitanika čiji rezultati nisu usuglašeni. Kao i u svim drugim oblicima izvantjelesne cirkulacije, nužna je primjena antikoagulansa uz povećan rizik od ozbiljnih vaskularnih, hematoloških i drugih sistemskih komplikacija, o čemu govore i dostupni klinički podatci. Daljnje kliničke studije pridonijet će još boljem razumijevanju metode i liječenju akutne egzacerbacije kronične opstruktivne bolesti pluća.