Studija je uključila 24 bolesnika s dijagnozom klasične galaktozemije postavljenom u razdoblju od 1977. do 2020. godine koji su obrađivani, praćeni ili liječeni u Zavodu za genetiku i bolesti metabolizma i/ili u Metaboličkoj ambulanti Klinike za pedijatriju Kliničkoga bolničkog centra Zagreb. Kao izvori podataka pregledani su bolnička arhiva, bolnički informacijski sustav i ambulantne povijesti bolesti. Podatci su prikupljani s osvrtom na dob pri razvoju simptoma, postavljanju dijagnoze i početku terapije, način postavljanja dijagnoze, kliničku sliku u novorođenačkoj dobi, laboratorijske nalaze pri početnom kliničkom pogoršanju, gensku analizu, dugoročne komplikacije, liječenje i redovitost kontrole. Zatajenje jetre definiralo se prema kriterijima PALF (od engl. pediatric acute liver failure). (33) Kada podatci o protrombinskom vremenu ili INR-u nisu bili poznati, kao zamjenski kriterij koristio se protrombinski indeks manji od 0,7. Dijagnoza osteoporoze, prema preporukama ISCD-a (od engl. International Society for Clinical Densitometry) za djecu, temeljila se na podatcima o značajnim prijelomima kostiju te Z-vrijednostima mineralne gustoće kostiju ≤ –2,0. (34) Dijagnoza osteoporoze u naših se bolesnika nije koristila budući da nisu zabilježeni podatci o klinički značajnim frakturama. Stoga su, što se tiče smanjene mineralne gustoće kostiju, statistički prikazani samo oni bolesnici koji su imali Z-vrijednosti od ≤ –2,0. Za detekciju smanjene tjelesne mase i visine uzeti su podatci u trećoj i četvrtoj godini života kako bi prošlo dovoljno vremena za oporavak bolesnika u slučaju da su gubili na tjelesnoj masi ili nisu napredovali zbog bolesti u novorođenačkom razdoblju. Za analizu podataka korištene su metode deskriptivne statistike (medijan, raspon) u programu Excel 2007 – Microsoft®.

Ispitanika muškog spola bilo je 54,2% (13/24), a ženskog 45,8% (11/24). Medijan sadašnje dobi bio je 16,6 godina s rasponom od šest mjeseci do 42 godine.

Genska osnova ispitanika i aktivnost enzima GALT za određeni genotip prikazane su u Table 1. Dio rezultata analize gena GALT u naših bolesnika već su opisali Petković Ramadža i suradnici. (35) Aktivnost enzima GALT mjerena je u 62,5% (15/24) ispitanika, od čega je u 60% (9/15) bila nemjerljiva. Za dva ispitanika s nemjerljivom aktivnošću enzima genotip nije bio poznat.

Simptomi u novorođenačkom razdoblju bili su poznati za 95,8% (23/24) ispitanika. Za jednu bolesnicu, koja je imala pozitivnu obiteljsku anamnezu, kao izvor podataka postoji samo jedan ambulantni nalaz u dobi od sedam i pol godina, zbog čega za nju nisu obrađeni podatci o novorođenačkom razdoblju. Jednom ispitaniku koji je liječen u inozemstvu dijagnoza je postavljena i dijeta započeta u dojenačkoj dobi s nepoznatom točnom dobi. Simptome nije imalo 13% (3/23) ispitanika koji su svi imali pozitivnu obiteljsku anamnezu. Dvije bolesnice koje su imale pozitivnu obiteljsku anamnezu imale su simptome u novorođenačkom razdoblju. Jedan bolesnik je umro u dobi od šest tjedana.

Medijan dobi pri razvoju prvih simptoma u ispitanika za koje su ti podatci bili poznati (n = 19) bio je četiri dana s rasponom 2 – 42 dana.

Medijan dobi pri postavljanju dijagnoze za ispitanike bez pozitivne obiteljske anamneze (94,4%, 17/18) bio je 14 dana s rasponom do 150 dana. Dijagnoza u pacijenata s pozitivnom obiteljskom anamnezom (83,3%, 5/6) postavljena je ubrzo nakon rođenja, s izuzetkom jedne pacijentice kojoj je dijagnoza postavljena 53. dana života.

Medijan dobi pri početku dijete bez galaktoze za ispitanike bez pozitivne obiteljske anamneze (94,4%, 17/18) bio je 14 dana s rasponom do 150 dana. Medijan dobi pri početku dijete bez galaktoze za ispitanike s pozitivnom obiteljskom anamnezom (83,3%, 5/6) bio je 0 dana s rasponom do 53 dana.

Način postavljanja dijagnoze bio je poznat za sve ispitanike. Obiteljska anamneza bila je pozitivna u 25% (6/24), klinička slika karakteristična za klasičnu galaktozemiju u 83,3% (20/24), a koncentracije galaktoze u krvi i/ili urinu indikativne za klasičnu galaktozemiju u 62,5% (15/24) ispitanika. Pokusni obrok galaktoze proveo se u 20,8% (5/24), mjerenje aktivnosti enzima GALT u eritrocitima u 62,5% (15/24), a genska analiza u 83,3% (20/24) ispitanika.

Dijeta bez galaktoze bila je uvedena svim ispitanicima pri sumnji na klasičnu galaktozemiju.

Obilježja kliničke slike u novorođenačkom razdoblju u bolesnika bez pozitivne obiteljske anamneze navedena su u Table 2. Dvije bolesnice koje su imale simptome, a imale su pozitivnu obiteljsku anamnezu, u kliničkoj slici imale su: poremećeno opće stanje, povraćanje, nenapredovanje na tjelesnoj masi, odbijanje hrane, žuticu, ascites, hepatomegaliju, koagulopatiju, somnolenciju, hipotoniju, cerebralne napadaje, infekcije uzrokovane E. coli i drugim uzročnicima. Biokemijske nalaze simptomatskih bolesnika pri početnom kliničkom pogoršanju prikazuje Table 3.

Pokusni obrok galaktoze provodio se u kontroliranim uvjetima u ispitanika dobroga općeg stanja. Nakon jednog ili dva mliječna obroka mjerila se koncentracija galaktoze u serumu i/ili urinu. Povišene koncentracije (galaktoza u krvi > 300 µmol/L, a u urinu > 1665 µmol/L) podupirale su sumnju na galaktozemiju. Raspon koncentracija galaktoze u krvi nakon pokusnog obroka u naših bolesnika bio je 303 – 2880 µmol/L, a u urinu 550 – 8126 µmol/L.

Kao ilustraciju mogućih teškoća u postavljanju dijagnoze klasične galaktozemije navodimo primjer našeg bolesnika upućenog u Kliniku u dobi od mjesec dana zbog konjugirane žutice opažene četiri dana prije primitka, hepatocelularne lezije i zatajenja sintetske funkcije jetre. Obradom je nađena višestruko povišena koncentracija galaktoze u krvi i urinu. Aktivnost GALT-a nije dala jednoznačne rezultate (75% od normalne aktivnosti u prvom i 10% u ponovljenom mjerenju). Zato su učinjene analize gena GALT (nađena je varijanta Duarte 2 u heterozigotnom obliku p.N314D + c.-119_-116del GTCA + c.378-27G>C + c.508-24C>A) i gena GALE (intronska varijanta c.873+13G>A nepoznate patogenosti) kojima nisu nađene patogene varijante na oba alela istog gena. Sekvenciranje cijelog egzoma također nije otkrilo uzrok bolesti. Zbog progresije bolesti usprkos dijeti bez galaktoze i drugih mjera liječenja dječaku je transplantirana jetra. Ostalo je otvoreno pitanje može li i, ako može, u kojoj mjeri istovremeno postojanje dviju varijanti koje svaka za sebe mijenjaju ili potencijalno mijenjaju aktivnosti dvaju enzima u razgradnji galaktoze pridonijeti bolesti jetre.

Table 4 prikazuje dugoročne komplikacije u naših bolesnika. Pri tumačenju njihove učestalosti u obzir treba uzeti dob bolesnika pri zadnjoj kontroli. Troje bolesnika je tada bilo mlađe od godine dana, još troje mlađe od pet godina i još petero mlađe od deset godina.

Poremećaji psihomotoričkog razvoja bili su: hipertonija (27,3%, 6/22), usporen psihomotorički razvoj (18,2%, 4/22), poremećaji percepcije (13,6%, 3/22) te sporije reakcije, hipotonija, distonija i opistotonus (4,5%, 1/22). Vježbe razvojne gimnastike trebalo je 36,4% (8/22) ispitanika.

Poremećaji ponašanja i socijalne prilagodbe bili su: emocionalna nezrelost (18,2%, 4/22), poremećaji pažnje (13,6%, 3/22), labilnost i negativizam (9,1%, 2/22) te poremećaj pažnje s hiperaktivnošću, anksioznost, poremećaji reakcija i afekta, poremećaji komunikacije, stereotipije i potreba za potporom u socijalnom funkcioniranju (4,5%, 1/22).

Od šestero bolesnika s intelektualnom onesposobljenošću, tešku intelektualnu onesposobljenost imalo je 66,7% (4/6), umjerenu intelektualnu onesposobljenost 16,7% (1/6) i laku intelektualnu onesposobljenost 16,7% (1/6) bolesnika. Jedan bolesnik s teškom intelektualnom onesposobljenošću u novorođenačkom je razdoblju prebolio meningitis uzrokovan s E. coli. Sedam ispitanika bilo je u skupini normalnih intelektualnih sposobnosti. Ispitanici su testirani od 3. do 19. godine života.

Poteškoće u školovanju bile su: poremećaji grafomotorike, potrebna pomoć u nastavi, školovanje po prilagođenom programu, teškoće učenja i računanja (33,3%, 5/15) te teškoće čitanja i poremećaji pamćenja (13,3%, 2/15).

Poremećaji govora bili su: sporiji i/ili slabiji razvoj govora (50%, 9/18), dislalija i otežano razumljiv govor (22,2%, 4/18), oskudnost govora i/ili vokabulara (16,7%, 3/18), usporen govor i poremećaji gramatičkog razvoja (11,1%, 2/18), disartrija (5,6%, 1/18). Logopedske vježbe polazilo je 38,9% (7/18) ispitanika.

Druge neurološke komplikacije bile su: cerebralni napadaji (22,7%, 5/22), poremećaji ravnoteže i tremor (18,2%, 4/22), dismetrija i ataksija (13,6%, 3/22), disdijadohokineza (9,1%, 2/22). Jedna bolesnica imala je i diskineziju, hemiparezu, neuropatiju očnog živca i polineuropatiju. Smanjena mijelinizacija na magnetskoj rezonanciji ili kompjutoriziranoj tomografiji bila je u 13,6% (3/22) ispitanika.

Od devet bolesnica generativne dobi prilikom uključenja u studiju podatci o pubertetskom razvoju dostupni su za njih šest. Dvije su djevojčice imale spontani pubertetski razvoj sa spontanom pojavom menarhe (33,3%, 2/6), dok su četiri razvile primarno zatajenje jajnika koje se očitovalo primarnom amenorejom (66,7% 4/6). Hormonsku nadomjesnu terapiju primale su sve djevojke sa zatajenjem jajnika.

Najranija denzitometrija rađena je u četvrtoj godini života. Smanjena mineralna gustoća kostiju najranije je otkrivena u 12. godini života. Svi ispitanici sa smanjenom mineralnom gustoćom kostiju imali su normalne koncentracije kalcija, fosfora i aktivnosti alkalne fosfataze u serumu. U naših ispitanika podatci o patološkim frakturama nisu zabilježeni.

Podatci o tjelesnoj masi i visini u trećoj i četvrtoj godini života bili su poznati za šest djevojčica i pet dječaka. Nitko od njih nije bilo tjelesne visine manje od 3. percentile za dob. Svi su imali uredan indeks tjelesne mase za dob.

Svi su se ispitanici koji su preživjeli početne komplikacije bolesti i za koje su postojali podatci (n = 21) pridržavali bezmliječne dijete. Nakon treće godine života 42,9% (9/21) ispitanika primalo je dodatke prehrani, uključujući željezo (9,5%, 2/21), kalcij (38,1%, 8/21) i vitamin D (28,6%, 6/21).

Medijan dobi pri zadnjoj kontroli za 91,3% (21/23) ispitanika bio je 7,6 godina s rasponom od dva mjeseca do 23,5 godine. Većina bolesnika (58,8%, 10/17) bila je hospitalizirana u KBC-u Zagreb samo jednom i kontrolirala se u Ambulanti za bolesti metabolizma Klinike za pedijatriju KBC-a Zagreb, u početku svakih šest mjeseci, a kasnije svakih godinu dana. Deset ispitanika mlađih od 18 godina nije bilo na kontroli dulje od dvije godine.

Studija je obuhvatila četiri para braće i sestara. Medijan dobi pri zadnjoj kontroli prvorođenih s klasičnom galaktozemijom bio je 7 godina (7 mjeseci – 23 godine), a drugorođenih s klasičnom galaktozemijom 5,5 godina (6 mjeseci – 20 godina). Medijan dobi pri početku terapije prvorođenih bio je 27,5 dana (10 – 120 dana), a drugorođenih 0 dana (0 – 53 dana). Svi prvorođeni imali su simptome u novorođenačkom razdoblju. Jedan bolesnik je umro u dobi od šest tjedana. U skupini drugorođenih jedna je bolesnica, kojoj je dijagnoza postavljena u dobi od 53 dana, imala simptome u novorođenačkom razdoblju. Za jednu bolesnicu nije bilo podataka o simptomima u novorođenačkoj dobi. Ostale dvije bolesnice u skupini drugorođenih bile su bez simptoma u novorođenačkom razdoblju i pri zadnjoj kontroli nisu zabilježene dugoročne komplikacije. U svih ostalih prvorođenih i drugorođenih razvila se barem jedna dugoročna komplikacija. Braća i sestre preostalih dvaju bolesnika s pozitivnom obiteljskom anamnezom nisu uključeni u ovu studiju. Za jednog bolesnika s pozitivnom obiteljskom anamnezom poznato je da je četvrto dijete roditelja koji su oboje heterozigotni nositelji mutacije gena GALT. Prethodno su imali dvije kćeri. Jedna je umrla u dobi od tri i pol mjeseca, a druga u dobi od 15 dana. Taj bolesnik bio je bez simptoma u novorođenačkom razdoblju, ali su u njega kasnije zabilježene dugoročne komplikacije. Za drugu bolesnicu s pozitivnom obiteljskom anamnezom poznato je da je treće dijete u obitelji. Prvi su bili blizanci koji su preminuli od galaktozemije u nepoznatoj dobi. Ta je bolesnica unatoč ranom početku dijete imala simptome u novorođenačkom razdoblju, a kasnije je razvila brojne dugoročne komplikacije.

Bolesnici s manjkom GALK-a u ovom prikazu su brat i sestra romskog podrijetla. Iz obiteljske anamneze izdvaja se da je kći bakinog brata slabovidna zbog katarakte. Žensko dijete rođeno je iz trudnoće komplicirane polihidramnijem. Po porodu je postavljena dijagnoza dijafragmalne hernije, zbog čega je i operirana. U dobi od 7,5 mjeseci, za vrijeme enteritisa, izmjerene su lažno povišene koncentracije glukoze iz kapilarne krvi glukometrom koji može dati lažno povišen nalaz zbog interferencije s galaktozom. Tada je obradom ustanovljeno da djevojčica ima visoku koncentraciju galaktoze u krvi i urinu nakon mliječnog obroka, a pregledom oka našlo se zamućenje leće u stražnjem korteksu. Po postavljanju dijagnoze galaktozemije stavljena je na bezmliječnu dijetu. Naknadno su izmjereni normalna koncentracija galaktoza-1-fosfata i aktivnost GALT-a pa je postavljena dijagnoza manjka GALK-a. Kontrolni oftalmološki pregled u dobi od dvije godine pokazao je progresiju mrene te je učinjena kapsulotomija oba oka. Na zadnjem kontrolnom pregledu u dobi od 4,5 godine bila je bez tegoba, psihološka procjena je ukazala na blago psihomotoričko zaostajanje, provodila se dijeta bez galaktoze uz dodatak kalcija i vitamina D. Muško dijete je od rođenja na dijeti bez galaktoze s obzirom na postavljenu dijagnozu u starije sestre. U dobi od dva tjedna učinjen je test opterećenja galaktozom kojim je potvrđena dijagnoza galaktozemije. Genskom analizom dokazano je da su oboje nositelji homozigotne mutacije c.82C>A (p.P28T) gena GALK, koja je učestala u romskoj populaciji. Oba bolesnika izgubljena su iz daljnjeg praćenja.

Klinička slika klasične galaktozemije, kako početna tako i u kasnijem tijeku, vrlo je raznolika i ovisi o rezidualnoj aktivnosti enzima, koja pak ovisi o vrsti mutacija gena GALT i njihovim brojnim kombinacijama. (36) Značajna raznolikost biokemijskih i kliničkih fenotipova moguća je čak i unutar iste obitelji, odnosno u osoba s istim genotipom. U pregledu literature Varela-Leme i suradnika učestalost varijante Duarte bila je 2 – 15% (37), dok je u naših bolesnika nije bilo, što se može objasniti nepostojanjem novorođenačkog probira u Hrvatskoj kojim se otkriva ova asimptomatska varijanta. Rezultati genske analize većine naših ispitanika u članku Petković Ramadže i suradnika pokazuju da je spektar mutacija klasične galaktozemije u Hrvatskoj ograničen na četiri mutacije, što bi se moglo iskoristiti za smišljanje prikladne strategije brze molekularne dijagnostike u novorođenčadi, osobito ako se uvede novorođenački probir na galaktozemiju. (35) Sve mutacije u naših ispitanika otprije su opisane i povezane s teškom kliničkom slikom. Dvije najčešće mutacije, c.563A>G i c.855G>T, udružene su s potpunim gubitkom aktivnosti enzima GALT. (5) Mutacija c.367C>T jedina je besmislena mutacija i kao takva uzrokuje prerani prekid sinteze proteina i tešku kliničku sliku. (38) Varijanta c.812G>C opisana je dosad u samo jednog bolesnika i povezuje se s teškim manjkom enzima. (39) Svi naši ispitanici za koje je genska osnova bila poznata imali su simptome u novorođenačkom razdoblju, osim jedne bolesnice s pozitivnom obiteljskom anamnezom. Svi naši ispitanici s istim genotipom nisu imali jednako razvijene dugoročne komplikacije, ali se u obzir mora uzeti i dob pri zadnjoj kontroli. To bi moglo upućivati da na razvoj komplikacija bolesti utječu i drugi čimbenici osim genotipa, poput dobi pri početku dijete i pridržavanje dijete, te da veza između genotipa i fenotipa nije u potpunosti jasna.

Rezultati mjerenja aktivnosti enzima GALT često su, ovisno o korištenim metodama, neprecizni. (31) Zbog toga nerijetko služe samo kao pomoćno dijagnostičko sredstvo za orijentaciju u postavljanju dijagnoze klasične galaktozemije. Primjer toga jest jedan naš ispitanik čija je aktivnost enzima GALT bila skoro jednaka onoj u zdravoj populaciji (0,25 µkat/gHb naspram >3 µkat/gHb).

Novorođenački probir omogućuje ranije postavljanje dijagnoze i raniji početak dijete te posljedično rjeđu pojavu simptoma. (40) Tomu u prilog govori podatak da je u Estoniji, gdje se provodi novorođenački probir na klasičnu galaktozemiju, prosječna dob pri hospitalizaciji i pri potvrdi dijagnoze bila ranija nego u naših ispitanika. (41) Nadalje, u GalNet-ovoj studiji, koja je uključila i sedam naših ispitanika, gotovo je polovica ispitanika bila otkrivena novorođenačkim probirom te je u njih bezmliječna dijeta započeta unutar prvog tjedna života, (42) dok je naših ispitanika bez pozitivne obiteljske anamneze u kojih je dijeta započeta u prvih sedam dana života bilo samo 11,1% (2/18). U skupini američkih bolesnika otkrivenih novorođenačkim probirom učestalost simptoma bila je oko 50%, (43) što je manje nego u naših ispitanika bez pozitivne obiteljske anamneze koji su u novorođenačkom razdoblju svi imali simptome. O ograničenoj koristi novorođenačkog probira govore studije u Mađarskoj i Italiji gdje je više od 90% novorođenčadi bilo simptomatsko prije rezultata novorođenačkog probira, a čak njih 72,7% imalo je tešku kliničku sliku. (44, 45)

Osim konjugirane žutice, u sklopu klasične galaktozemije može se javiti i teška novorođenačka žutica pretežno nekonjugiranog tipa koja može dovesti do akutne bilirubinske encefalopatije i kernikterusa s dugoročnim komplikacijama. (46) Patološku nekonjugiranu žuticu s udjelom konjugiranog bilirubina manjim od 20% koncentracije ukupnog bilirubina imalo je 44,4% (4/9) naših ispitanika. U jednog je bolesnika bila pripisana Rh-senzibilizaciji. Navedeno upućuje na potrebu uključenja galaktozemije u diferencijalnu dijagnozu i nekonjugirane novorođenačke žutice.

Unatoč pridržavanju bezmliječne dijete, 78,3% naših bolesnika razvilo je barem jednu dugoročnu komplikaciju. U usporedbi između naše i drugih skupina javljaju se različite učestalosti, ali isti spektar komplikacija. (8, 42, 43) Razlike u učestalosti simptoma najvjerojatnije su posljedica postojanja novorođenačkog probira u nekim državama s posljedično ranijim postavljanjem dijagnoze i početkom dijete, ali i razlika u prosječnoj dobi skupina ispitanika, pridržavanju dijete, razlika u genskoj podlozi i drugih još nepoznatih čimbenika.

Logopedske vježbe pohađalo je 70% naših ispitanika s poremećajem govora, što je usporedivo sa 65% u studiji Waggonera i suradnika. (8) Samo u jednoga našeg ispitanika postavljena je dijagnoza disartrije, a verbalne dispraksije nije bilo iako su kod nekih postojali elementi za tu dijagnozu. Tri od četiri naša ispitanika s poremećajem govora koji su bili stariji od šest godina i imali prosječne intelektualne sposobnosti trebalo je neki oblik pomoći u nastavi ili imalo poteškoće s čitanjem. Češćim procjenama od strane logopeda omogućilo bi se pravodobno postavljanje točne dijagnoze, logopedsko liječenje i veća šansa za poboljšanjem govora, razvoja i obrazovnih postignuća.

Podatci o učestalosti poremećaja ponašanja i psihičkih tegoba u bolesnika s klasičnom galaktozemijom oprečni su. Jedna studija navodi veću učestalost anksioznosti u odrasloj populaciji bolesnika s klasičnom galaktozemijom u odnosu na zdravu populaciju. (47) Druge studije nisu zabilježile razliku u učestalosti psihičkih tegoba između bolesnika s klasičnom galaktozemijom i zdrave populacije. (42, 43) U jednoga našeg bolesnika zabilježeni su elementi hiperaktivnosti s manjkom pažnje, u jednog anksioznost, a u njih troje poremećaji pažnje. Jedan naš bolesnik trebao je psihijatrijsku skrb. Bolesnici s klasičnom galaktozemijom trebali bi se zbog prirode bolesti upućivati psihologu na pregled i redovitu procjenu.

Na slikovnim prikazima mozga u osoba s klasičnom galaktozemijom mogu se vidjeti različite promjene. (48) U naših ispitanika, ne uključujući bolesnika koji je u novorođenačkom razdoblju prebolio meningitis, zabilježene su leukoencefalopatija, zakašnjela mijelinizacija, leukomalacija, prošireni subarahnoidni prostor i difuzna atrofija mozga s proširenim ventrikularnim sustavom. Svi ispitanici s promjenama na slikovnim pretragama mozga imali su neki razvojni poremećaj i/ili neurološku komplikaciju. Promjene bijele i sive tvari mozga mogu biti značajne za sporiju obradu informacija, memoriju, izvršno funkcioniranje, motoriku, govor i više kognitivne funkcije. (48–50) Iako bi vrsta promjena u središnjem živčanom sustavu mogla upućivati na vrstu poremećaja i možda omogućiti poduzimanje nekih preventivnih mjera, međunarodne smjernice za klasičnu galaktozemiju ne preporučuju rutinsku slikovnu dijagnostiku. (51)

Galaktozemiju je važno na vrijeme prepoznati jer se na vrijeme započetom dijetom bez galaktoze nastanak katarakte može spriječiti, a već postojeće katarakte mogu regredirati. Time se može smanjiti učestalost potrebe i komplikacija operacijskog liječenja katarakte. Nakon uvođenja dijete, katarakta iz novorođenačkog razdoblja nestala je u gotovo svih (4/5) naših ispitanika, što je u skladu s podatcima iz literature. (42) Katarakta nakon novorođenačkog razdoblja mogla bi biti posljedica nepridržavanja dijete. Protiv te hipoteze govori podatak da se katarakta nakon uvođenja dijete razvila u dva naša ispitanika koji su se navodno pridržavali dijete. U Waggonerovoj kohorti operirano je zbog katarakte ukupno osam bolesnika (8%) (8), a u našoj jedan.

Zatajenje jajnika u klasičnoj galaktozemiji posljedica je složenih patogenetskih mehanizama koji uključuju toksično djelovanje galaktoze i njenih metabolita, poremećaje glikozilacije, signalnih puteva i ekspresije gena. Pokazalo se da su navedeni procesi neovisni o dijetetskom režimu tijekom života. Postoje pokazatelji da oštećenje jajnika može započeti već prenatalno. (52) Navedeno rezultira poremećajem funkcije jajnika, utječući na procese folikulogeneze i sinteze spolnih hormona. (53) Zatajenje jajnika razvija više od 90% bolesnica s klasičnom galaktozemijom, (52) što je nešto više nego u našoj studiji (66,7%). Razlika je najvjerojatnije posljedica malog broja bolesnica generativne dobi i relativno kratkog praćenja u našem istraživanju. Naime, dio bolesnica zatajenje jajnika razvija rano u dječjoj dobi te u njih izostaje spontani pubertetski razvoj, no dio zatajenje jajnika razvija kasnije, nakon sponatnoga pubertetskog razvoja ili čak menarhe, pa te djevojke često imaju smanjenu plodnost ili razvijaju preuranjenu menopauzu. U naših bolesnica koje su razvile zatajenje jajnika koncentracije gonadotropina bile su povišene i prije dobi očekivanoga pubertetskog razvoja, u jedne bolesnice već u dobi od osam godina, što je u skladu s postojećom literaturom. (54) U naših muških ispitanika nisu uočeni poremećaji spolnog ni pubertetskog razvoja, što je u skladu s dosadašnjim saznanjima o bolesti. (42)

Pripravke kalcija i/ili vitamina D uzimali su svi naši bolesnici sa smanjenom mineralnom gustoćom kostiju. U troje bolesnika s barem jednom kontrolnom denzitometrijom bilo je uočeno poboljšanje nakon suplementacije kalcijem i vitaminom D, od čega u dvoje samo djelomično. Koncentracije kalcija i fosfora i aktivnost alkalne fosfataze bile su normalne u gotovo svih naših ispitanika sa smanjenom mineralnom gustoćom kostiju, što je u skladu s literaturom. (55) Koncentracija 25-OH-D3 izmjerena je samo u jednoga našeg bolesnika, što je slično literaturnim podatcima koji govore o rijetkom mjerenju 25-OH-D3 u bolesnika s galaktozemijom (56), iako smjernice naglašavaju potrebu navedenog (51). Međunarodne smjernice za klasičnu galaktozemiju preporučuju probir za smanjenu mineralnu gustoću kostiju u dobi od osam do deset godina. (51) Medijan dobi u naših ispitanika pri prvoj denzitometriji bio je u 14. godini s rasponom od četvrte do 23. godine, što sugerira da se procjena mineralne gustoće kostiju u nekih radi prekasno.

U većine naših ispitanika smanjena tjelesna masa i tjelesna duljina/visina zabilježene su unutar dojenačkog razdoblja, po svemu uslijed kliničkog očitovanja bolesti u novorođenačkom razdoblju. Kasnije se uočava ubrzan prirast tjelesne mase i duljine/visine. U ispitanika iz studije Waggonera i suradnika rast je bio značajno usporen tijekom djetinjstva i ranog puberteta, a poboljšao se tek u kasnom pubertetu uz normalnu konačnu visinu. (8)

Razumljivo je da spoznaja o klasičnoj galaktozemiji u braće ili sestara omogućuje značajno ubrzanje postavljanja dijagnoze i izbjegavanje lošeg ishoda u novorođenačkom razdoblju, osobito u zemljama kao što je Hrvatska u kojima klasična galaktozemija nije uključena u program novorođenačkog probira. Zato je i u naših ispitanika učestalost simptoma u novorođenačkom razdoblju bila manja u drugorođenih s klasičnom galaktozemijom nego u prvorođenih. Usporedba prvorođenih i drugorođenih s klasičnom galaktozemijom iz iste obitelji otvara mogućnost da se prepoznaju čimbenici koji mimo genotipa utječu na dugoročni tijek bolesti. Iako je mali broj parova ispitanika iz istih obitelji, čini se da redoslijed rođenja nije toliko utjecao na razvoj dugoročnih komplikacija jer su se one pojavile u objema skupinama. To je u skladu s rezultatima Waggonerove studije prema kojima nije bilo statistički značajne razlike u kvocijentu inteligencije, učestalosti poremećaja govora i funkcije jajnika među prvorođenima i drugorođenima s klasičnom galaktozemijom, što također govori da tijek i ishod u novorođenačkoj dobi ne određuju ili barem ne određuju potpuno dugoročni tijek bolesti. (8)

Iako je naša studija obuhvatila većinu bolesnika s klasičnom galaktozemijom u Hrvatskoj, ona ima određena ograničenja. Riječ je o razmjerno malom broju ispitanika koji su obrađeni retrospektivno. Svi bolesnici nisu bili praćeni na isti standardizirani način, što otežava uniformno obrađivanje i uspoređivanje podataka. Neki su podatci bili nedostupni. Većina ispitanika nakon punoljetnosti, a neki i ranije, prestali su s praćenjem kod pedijatra čime je otežano longitudinalno praćenje, osobito dugoročnih komplikacija.

Naša studija pokazuje da u Hrvatskoj velika većina djece s klasičnom galaktozemijom prebrodi jetrenu bolest u novorođenačkom razdoblju, iako se dijagnoza često postavlja dosta kasno. Zbog toga je, osobito u okolnostima dok u Hrvatskoj nema novorođenačkog probira na galaktozemiju, nužno povećati svijest o galaktozemiji u svih pedijatara, poglavito neonatologa. Dugoročne, patogenetski još nerazjašnjene komplikacije česte su kao i u drugim populacijama. Daljnja istraživanja, osobito prospektivnog tipa s većim uzorkom, potrebna su kako bi se rasvijetlila složena patogeneza ove bolesti, definirala važnost pojedinih prediktivnih čimbenika za razvoj dugoročnih komplikacija te omogućila primjerena intervencija za dobrobit bolesnika.