Hormonski ovisan metastatski rak dojke najbolje je liječiti ET-om, i to sekvencijski (jedna vrsta ET-a zamjenjuje se drugom nakon napredovanja bolesti), a odabir ovisi o dobi bolesnice, menopauzalnom statusu, komorbiditetima, preferencijama bolesnice, vrsti ET-a primljenog tijekom adjuvantnog liječenja te dostupnosti pojedinih lijekova. (2, 3) Iznimka je, inače rijetka, pojava metastatske bolesti s visceralnom krizom (simptomatska bolest, prijeteća disfunkcija organa) koja se liječi kemoterapijom. Isto tako, kemoterapija se uvodi nakon progresije bolesti na sve linije liječenja ET-om. (2, 3) Trenutačno su u Hrvatskoj dostupne sve poznate, prihvaćene opcije ET-a: selektivni modulatori estrogenskih receptora (tamoksifen), aromatazni inhibitori (AI) (nesteroidni: letrozol i anastrozol te steroidni: egzemestan), progestini (megestrol-acetat) i selektivni deregulatori estrogenskih receptora (fulvestrant). Jasno, tomu treba pridodati i kiruršku ili kemijsku (agonisti LHRH) kastraciju koju često provodimo zajedno s drugim, prije navedenim vrstama ET-a, ponajprije aromataznim inhibitorima i tamoksifenom, pri liječenju predmenopauzalnih bolesnica s tumorima HR+/HER-2-. Endokrina terapija najstarija je poznata ciljana terapija u onkologiji čija je primjena znatno poboljšala preživljenje bolesnica s hormonski ovisnim rakom dojke uz povoljan profil toksičnosti. (6, 7)

Nažalost, u većine će bolesnica, prije ili poslije, doći do progresije bolesti zbog rezistencije de novo ili stečene rezistencije na ET. (8) Iako mehanizmi hormonske rezistencije nisu do kraja poznati i razjašnjeni, posljednjih su godina otkriveni ključni molekularni mehanizmi koji uzrokuju aktivaciju ER-a neovisnu o ligandu. Rezistencija je povezana s različitim molekularnim mehanizmima koji uključuju stečenu mutaciju ESR-1 (estrogenski receptor 1) kao odgovor na endokrinu deprivaciju, konstitutivnu aktivaciju CDK4/6, interakciju ER-a sa signalnim putovima potaknutima faktorima rasta, epigensku modifikaciju histon-deacetilaze, mutacije puta PI3K (fosfatidil-inozitol-3-kinaza)/Akt/mTOR (engl. mammalian target of rapamycin) te interakciju tumorskog mikrookoliša i imunosnog odgovora domaćina. (9)

Prvi dokaz mogućnosti reverzije stečene rezistencije na ET bila je učinkovita upotreba everolimusa u kombinaciji s egzemestanom ili tamoksifenom kod postmenopauzalnih bolesnica s tumorima HR+/HER-2- u kojih je bolest progredirala na AI u prvoj liniji liječenja. Tako je kombinacija inhibitora mTOR-a everolimusa i aromataznog inaktivatora egzemestana pokazala statistički značajno i klinički znatno produljenje medijana preživljenja bez progresije bolesti (engl. Progression-free Survival – PFS) (4,1 prema 10,4 mjeseca; HR: 0,36; p < 0,001), no bez učinka na produljenje ukupnog preživljenja (engl. Overall Survival – OS) (31,1 prema 26,6 mjeseci; HR: 0,89; 95%-tni CI (0,73 – 1,10); P = 0,14). (10) Dodatak everolimusa tamoksifenu (studija TAMRAD, faza II) donio je znatno višu stopu kliničke dobrobiti (42%-tni tamoksifen prema 61%-tnom tamoksifenu/everolimusu; P = 0,004) i bitno dulje vrijeme do progresije bolesti (4,5 mjeseci tamoksifena prema 8,6 mjeseci tamoksifena/everolimusa; P = 0,002). (11) Biološka podloga za navedeni terapijski iskorak počiva na ulozi puta mTOR kao ključnog prijenosnika signala za rast i preživljavanje stanica pri razvoju rezistencije na ET. (12) Posljednjih nekoliko desetljeća istraživale su se kontrolne točke staničnog ciklusa radi pokušaja njihova boljeg razumijevanja, potencijalne uporabe u liječenju tumora općenito te svladavanja hormonske rezistencije. Danas se zna da je prijelaz staničnog ciklusa iz faze u fazu, među ostalim, reguliran ciklinima i kinazama ovisnim o ciklinima. (13, 14) S patogenezom raka dojke jasno je povezano nekoliko ciklina i kinaza ovisnih o ciklinima, prije svega ciklin D1 te CDK4 i CDK6. (15) Ciklin D1 pojačano je izražen u više od 50% stanica raka dojke. (14) Isto tako, poznato je da prijenos signala preko ER-a pojačava izraženost ciklina D1 i aktivnost CDK4/6. (14) Ciklin D1 može aktivirati prijenos signala ER-a i bez estrogena. (16, 17) Kinaze ovisne o ciklinima 4 i 6, koje funkcioniraju u kompleksu s D-ciklinima, iniciraju fosforilaciju retinoblastomskog (Rb) proteina i time inhibiraju njegovu represivnu ulogu na stimuliranje staničnog ciklusa. (15) U svojem hipofosforiliranom stanju Rb-protein čvrsto veže transkripcijski čimbenik E2F. Otpuštanje E2F od Rb-proteina potiče prepisivanje pojedinih gena koji su odgovorni za napredovanje staničnog ciklusa i prijelaz iz faze G1 u S-fazu. U zaključku, kompleks ciklin D1 – CDK4/6 ključni je regulator Rb-proteina te su ekspresija ciklina D1 i fosforilacija Rb-proteina povezane s hormonskom rezistencijom pri raku dojke pozitvnom na ER. (18) Inhibicija CDK4/6 u terapijske svrhe dovodi do „utišavanja stanice“ i prestanka njezina rasta te razmnožavanja.

Rana klinička iskustva s prvom generacijom inhibitora CDK, sa širokim spektrom inhibicije kinaza, razočarala su zbog nespecifičnosti, izražene toksičnosti i posljedične slabe učinkovitosti. (9) U novije vrijeme razvila se nova generacija inhibitora CDK usmjerenih na određene kinaze, poglavito CDK4 i CDK6, sa znatno većom učinkovitosti i povoljnijim sigurnosnim profilom. (15) Danas su u kliničkoj primjeni palbociklib (Ibrance, PD 0332991, Pfizer, New York, SAD), ribociklib (Kisqali, LEE011, Novartis, Basel, Švicarska) i abemaciklib (Verzenio, LY2835219, Lilly, Indianapolis, SAD). (13) Primjenjuju se peroralno tijekom 3 tjedna, uz tjedan dana pauze. Izuzetak je abemaciklib koji se primjenjuje kontinuirano. (9) Palbociklib i ribociklib prema svojoj su kemijskoj strukturi slični, dok je struktura abemacikliba nešto drugačija. (9) Na temelju rezultata postojećih kliničkih studija, bez direktnih usporednih studija, možemo zaključiti da zasad ne postoji znatna razlika u mehanizmu djelovanja i protutumorskom učinku između spomenuta tri lijeka. (13, 19) Abemaciklib nešto bolje prodire kroz krvno-moždanu barijeru u odnosu prema ostalim dvama lijekovima. (15)

U kliničkim studijama faze II i III uspoređivale su se učinkovitost i podnošljivost kombinacije inhibitora CDK4/6 i HT-a u odnosu prema samom HT-u. Sve su studije pokazale jasnu statističku i kliničku dobit u produljenju PFS-a dodatkom inhibitora CDK4/6 ET-u, uz prihvatljiv profil toksičnosti. Za sada nije pokazana prednost u obliku statistički značajnog i klinički znatnog produljenja OS-a, što i nije bio primarni cilj nijedne od studija. Ipak, u studiji PALOMA OS je bio numerički dulji (37,5 mjeseci) s palbociklibom u odnosu prema grani s placebom i AI-jem (33,3 mjeseca). (20) Razlika nije bila statistički značajna.

Sva tri inhibitora CDK4/6 ispitivala su se u kombinaciji s različitim AI-jem u prvoj liniji liječenja, odnosno s fulvestrantom u drugoj liniji liječenja hormonski ovisnoga metastatskog raka dojke negativnog na HER-2. Abemaciklib testiran je i odobren i kao monoterapija za razliku od drugih dvaju inhibitora CDK4/6. Prema studiji PALOMA-1 faze II, kada se pri prvoj liniji liječenja u ispitivanoj grani letrozolu dodao palbociklib, medijan PFS-a gotovo se udvostručio (s 10,2 na 20,2 mjeseca) (HR: 0,49; 95%-tni CI (0,319 – 0,748); P = 0,0004) u odnosu prema primjeni samog letrozola. (20) Na temelju tih rezultata Agencija za hranu i lijekove u Sjedinjenim Američkim Državama ubrzano je odobrila primjenu palbocikliba u kombinaciji s letrozolom pri navedenoj indikaciji. (9) U studiji PALOMA-2 faze III spomenuti su se rezultati potvrdili. Naime, dodatkom palbocikliba produljio se medijan PFS-a s 14,5 mjeseci na 24,8 mjeseci (HR: 0,58; 95%-tni CI (0,46 – 0,72); P < 0,001). (21) Prema kliničkoj studiji MONALEESA-2 faze III, kombinacija ribocikliba i letrozola znatno je produljila PFS (HR: 0,56; 95%-tni CI (0,43 – 0,72); P = 3,29 × 10⁻³ za superiornost). (22) Nedavno su objavljeni i rezultati studije MONARCH-3 faze III s abemaciklibom u kombinaciji s letrozolom ili anastrozolom. Medijan PFS-a u kontrolnoj je grani s letrozolom odnosno anastrozolom uz placebo iznosio 14,7 mjeseci, dok za ispitivanu granu još nije dosegnut (HR: 0,543; 95%-tni CI (0,409 – 0,723); P = 0,000021). (23)

U bolesnica kod kojih se već razvila rezistencija bolesti na ET, inhibitori CDK4/6 ispitivani su u kombinaciji s fulvestrantom te je pokazano da i pri takvoj primjeni donose znatno produljenje PFS-a u odnosu prema fulvestrantu. U studiji PALOMA-3 dodatak palbocikliba fulvestrantu u 521 bolesnice s hormonski pozitivnim rakom dojke doveo je do znatnog produljenja PFS-a u usporedbi sa samim fulvestrantom (9,2 prema 3,8 mjeseci; HR: 0,42; 95%-tni CI (0,32 – 0,56); P < 0,001). (24) U studiju su bile uključene pacijentice kojima se bolest vratila tijekom primjene adjuvantnog ET-a, u godinu dana nakon njezina završetka i one u kojih je došlo do progresije bolesti tijekom liječenja metastatske bolesti ET-om. Studijskim protokolom bilo je dopušteno da pacijentice prime i jednu liniju kemoterapije za liječenje metastatske bolesti. Abemaciklib se također ispitivao s fulvestrantom u drugoj liniji liječenja metastatske bolesti u studiji MONARCH-2 na 668 bolesnica. (25) Dodatak abemacikliba fulvestrantu rezultirao je produljenjem razdoblja do napredovanja bolesti u medijanu od 16,4 naspram 9,3 mjeseca (HR: 0,553; 95%-tni CI (0,449 – 0,681); P = 0,001). Dizajn i rezultati studija zbrojno su prikazani na Table 1.

Većina gore spomenutih studija provedena je na postmenopauzalnim bolesnicama. Premenopauzalne i perimenopauzalne bolesnice uključivane su u studiju PALOMA-3 (palbociklib/fulvestrant prema placebu/fulvestrantu), s tim da je ta podskupina bolesnica primala i ovarijsku supresiju goserelinom minimalno 4 tjedna prije randomizacije. Uloga inhibitora CDK4/6 ribocikliba u premenopauzalnih i perimenopauzalnih bolesnica ispitivana je u studiji MONALEESA-7 u kojoj je navedena skupina bolesnica liječena kombinacijom ribocikliba i totalne hormonske blokade (goserelin + tamoksifen/nesteroidni AI) u usporedbi s placebom i totalnom hormonskom blokadom (goserelin + tamoksifen/nesteroidni AI). Dodatak ribocikliba doveo je do statistički značajnog i klinički znatnog produljenja medijana PFS-a s 13 na 23,8 mjeseci (HR: 0,53; 95%-tni CI (0,441 – 0,694); P < 0,001). (26)

U tijeku su i klinička ispitivanja inhibitora CDK4/6 u neoadjuvantnom i adjuvantnom liječenju hormonski osjetljivog raka dojke. (13) Neoadjuvantna primjena abemacikliba istraživana je u studiji neoMONARCH tijekom koje su pacijentice randomizirane prema primitku AI-ja, abemacikliba odnosno AI-ja/abemacikliba. (27) Primarna mjera ishoda bila je redukcija ekspresije Ki-67. Pokazana je znatno veća redukcija u skupinama koje su primile abemaciklib i abemaciklib/AI nego u onoj koja je primila samo AI: 93,1%, 93,3% i 7,1%; p < 0,001. Inhibitori CDK4/6 istražuju se i u drugim imunofenotipovima raka dojke te u kombinaciji s terapijom anti-HER-2, inhibitorom mTOR-a i kemoterapijom. (13) Uloga inhibitora CDK4/6 u trećoj ili kasnijim linijama liječenja, a nakon ordinirane kemoterapije i ET-a, nije znatnije istraživana. S obzirom na povoljan profil toksičnosti te statistički značajnu i klinički znatnu učinkovitost pri drugolinijskom liječenju, pretpostavlja se da će i pretretirane bolesnice, koje su u većini slučajeva hormonski rezistentne, imati dobrobiti od liječenja inhibitorima CDK4/6 bilo u kombinaciji s ET-om bilo u monoterapiji. Danas raspolažemo s relativno malo podataka o rezultatima liječenja inhibitorima CDK4/6 u pretretiranih bolesnica. (28, 29) Jedna od mogućnosti za stjecanje takvih spoznaja jesu prikupljanje i objavljivanje rezultata i iskustava liječenja iz svakodnevne kliničke prakse. Tako je u Klinici za onkologiju i radioterapiju KBC-a Split provedena retrospektivna analiza 24-ju bolesnica koje su liječene kombinacijom palbocikliba i ET-a nakon progresije bolesti na minimalno četiri linije liječenja, a u sklopu programa milosrdne primjene lijeka. (30) U toj skupini pretretiranih bolesnica stabilizacija bolesti postignuta je u njih 58,3%. Nijedna bolesnica nije imala djelomični ni potpuni odgovor na liječenje. Medijan PFS-a iznosio je 4,8 mjeseci, a medijan OS-a 11 mjeseci, s minimalnom toksičnošću, što je bolje od rezultata liječenja monokemoterapijom kao terapijom izbora za navedenu skupinu bolesnica. (31) Rezultati su usporedivi s prije objavljenim studijama koje su kombinaciju inhibitora CDK4/6 i ET-a primjenjivali u kasnijim linijama liječenja. (28, 29) U 20% pretretiranih bolesnica (medijan od 5 linija liječenja) vrijeme do progresije bolesti imalo je raspon između 15 i 25 mjeseci, što nameće potrebu definiranja pouzdanih biomarkera za selektiranje podskupine bolesnica koje imaju znatne dobrobiti od inhibitora CDK4/6. (30)

Inhibitori CDK 4/6 imaju relativno prihvatljiv sigurnosni profil. (32) Toksičnost palbocikliba i ribocikliba pretežno je hematološka. Neutropenija uzrokovana inhibitorima CDK4/6 razlikuje se od one uzrokovane kemoterapijom. (33) Posljedica je antiproliferativnoga, a ne citotoksičnog djelovanja na prekursorske stanice u koštanoj srži. (33) Učestalost neutropenije visokoga gradusa relativno je velika, ali uz rijetku pojavnost febrilne neutropenije. (32) U studiji PALOMA-1 neutropenija gradusa 3 i 4 zabilježena je u gotovo polovice bolesnica koje su primale palbociklib i letrozol u usporedbi s njih svega 1% u skupini koja je primala samo letrozol. (20) Leukopenija je zabilježena u 19% bolesnica na palbociklibu/letrozolu, dok u skupini koja je primala samo letrozol nije zabilježena. Učestalost umora iznosila je 4% u grani s kombinacijskom terapijom naspram 1% u kontrolnoj grani. Teške neželjene posljedice poput boli u leđima, plućne embolije i proljeva pojavile su se u 2%, 4% i 2% bolesnica koje su primile palbociklib. U ovoj studiji nije bilo slučajeva febrilne neutropenije. Prema studiji PALOMA-3, učestalost neželjenih posljedica bila je znatno veća u grani koja je primala kombinaciju palbocikliba i fulvestranta u odnosu prema samom fulvestrantu. (24) To se odnosilo na neutropeniju (62% naspram 0,6%), leukopeniju (25,2% naspram 0,6%), anemiju (2,6% naspram 1,7%), trombocitopeniju (2,3% naspram 0%) te umor (2% naspram 1,2%). (24) U studiji MONALEESA-2 najčešće prijavljene neželjene posljedice svih stupnjeva u skupini koja je primala ribociklib bile su neutropenija, mučnina, infekcije, umor i proljev. (22) Nuspojave gradusa 3 i 4, koje su bile češće u ribociklipskoj grani nego pri placebu, jesu neutropenija (59,3% prema 0,9%) i leukopenija (21% prema 0,6%). (22) U bolesnica koje su primile ribociklib zabilježen je porast vrijednosti aspartat transaminaze i alanin transaminaze. U 9% bolesnica koje su primale ribociklib došlo je do asimptomatskog produljenja QTC-intervala. (22) Za razliku od palbocikliba i ribocikliba, abemaciklib ima nešto veći afinitet za CDK4 i drugačiji sigurnosni profil. (32, 34) Češće su gastrointestinalne neželjene posljedice, prije svega proljev. Pojava proljeva, uglavnom blažeg stupnja, prisutna je u 81,3% bolesnica na abemaciklibu. (23) Teške neželjene posljedice prijavljene su u 27,5% bolesnica koje su primile abemaciklib naspram 14,9% njih liječenih letrozolom i anastrozolom. (23) Navedene neželjene posljedice inhibitora CDK4/6 mogu biti liječene simptomatsko-suportivnom terapijom, privremenom pauzom u liječenju i eventualnim snižavanjem doze lijeka. (33) Najučestalije nuspojave i njihova pojavnost zbrojno su prikazane na Table 2.

U usporedbi s dosadašnjim ET-om koji smo primjenjivali u svakodnevnom radu poput AI-ja, tamoksifena ili fulvestranta, inhibitori CDK4/6 u skladu sa svojim profilom toksičnosti nalažu znatno veći nadzor i kontrolu bolesnica. Prije početka liječenja inhibitorom CDK4/6 treba prekontrolirati KKS, DKS i napraviti biokemijske pretrage krvi (jetreni enzimi). Nakon početka liječenja, a tijekom prvih dvaju ciklusa, nalazi krvi kontroliraju se svaka dva tjedna pa na početku svakog od sljedeća četiri ciklusa, a zatim prema kliničkoj indikaciji. EKG treba učiniti prije početka liječenja, 14 dana nakon početka liječenja te na početku drugog ciklusa, a zatim prema kliničkoj indikaciji. Ako se primijeti produljenje QTC-intervala, EKG valja napraviti i češće.

Dostupne terapijske opcije za liječenje hormonski ovisnoga metastatskog raka dojke trebalo bi pozicionirati u kontekstu ciljeva liječenja navedene bolesti, a to su, prije svega, osiguranje maksimalne moguće kvalitete života i produljenje preživljenja. Smjernice danas preporučuju sekvencijski ET uz inhibitore CDK4/6, osim pri visceralnoj krizi. (2, 3) Odluke o načinu liječenja trebali bi donositi multidisciplinarni timovi na temelju evaluacije obilježja bolesti i same bolesnice, ali i brojnih drugih čimbenika poput dostupnosti i cijene pojedinih lijekova. Primjena inhibitora CDK4/6 otvorila je novu perspektivu u liječenju luminalnoga metastatskog raka dojke negativnog na HER-2. Kliničke su studije potvrdile njihovu učinkovitost u pogledu potencijalne odgode (studije u prvoj liniji liječenja), ali i nadilaženja već prisutne hormonske rezistencije (studije u drugoj liniji liječenja). (20–26) U oba slučaja dodatak jednog od tri inhibitora CDK4/6 dovodi do statistički značajnog i klinički znatnog produljenja PFS-a uz dobru podnošljivost. (20–26) Produljenje PFS-a u prvoj i/ili drugoj liniji liječenja omogućuje bolesnicama dulji period bez napredovanja bolesti, a time i odgodu novih terapijskih opcija, poglavito kemoterapije koja svojim profilom toksičnosti narušava kvalitetu života. Do sada nema podataka o statistički značajnom produljenju OS-a dodatkom inhibitora CDK4/6. (35)

Ipak, usprkos znatnom broju kliničkih informacija iz prije opisanih registracijskih studija i dalje ćemo, a vjerojatno i trajno, imati brojna pitanja o tomu kako optimalno integrirati te lijekove u standardnu kliničku praksu, poglavito u tranzicijskim zemljama poput Hrvatske. Je li potrebno baš sve bolesnice liječiti kombinacijom inhibitora CDK4/6 i HT-a, osobito u prvolinijskoj terapiji? Možemo li dobrim selektiranjem bolesnica i nadalje u prvolinijskom liječenju rabiti samo ET? Tako vjerojatno bolesnice sa sporijim tijekom bolesti, dugačkim periodom bez bolesti (engl. Disease-free survival – DFS) nakon primjene adjuvantne terapije, malim tumorskim opterećenjem i izoliranom koštanom bolešću (gdje je učinkovit i ET), one starije dobi i sa znatnijim komorbiditetima treba započeti liječiti samo ET-om, a inhibitore CDK4/6 rezervirati za potencijalnu drugu liniju terapije. (32) Suprotno, primjena inhibitora CDK4/6 snažno se preporučuje pri prvoj liniji liječenja u kombinaciji s AI (i LHRH u premenopauzalnih bolesnica) u bolesnica s bržim tijekom bolesti, kraćim DFS-om, visceralnim rasadnicama, simptomima bolesti te mlađe dobi. Jedno od važnih pitanja na koje još nemamo siguran odgovor jest kako optimalno sekvencirati ET ili kemoterapiju nakon progresije na inhibitore CDK4/6 u liječenju hormonski ovisnoga metastatskog raka dojke. Također, slično je pitanje kada u liječenje uvrstiti inhibitore mTOR-a kao nešto toksičniju, ali ipak učinkovitu opciju. Pri donošenju odluke pomogli bi nam, a i dalje nedostaju, kvalitetni prediktivni biomarkeri s pomoću kojih bismo probrali bolesnice s potencijalnom dobrobiti od terapije inhibitorima CDK4/6. Na samom kraju, ali ne manje važne, jesu dostupnost i cijena lijeka. Osim njih, poštovati treba i pojačano opterećenje zdravstvenog sustava jer primjena inhibitora CDK4/6 iziskuje i više posjeta liječniku i više laboratorijskih pretraga od dosadašnjega standardnog ET-a, što dodatno može povećati troškove liječenja. Postavljaju se i pitanja suradljivosti samih bolesnica, kao i većih zahtjeva prema obitelji i pratnji bolesnica.

Zaključno, inhibitori CDK4/6 (palbociklib, ribociklib i abemaciklib) vrijedan su klinički i javnozdravstveni iskorak u liječenju bolesnica s metastatskim rakom dojke HR+/HER-2-. Optimalna selekcija bolesnica koje trebaju primiti te lijekove u prvoj ili drugoj liniji liječenja trebala bi se temeljiti na odluci multidisciplinarnih timova.